3-methoxypent-2-enenitrile | 650604-12-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: 3-methoxypent-2-enenitrile
• 英文别名: 3-Methoxypent-2-enenitrilato
• CAS: 650604-12-9
• 化学式: C₆H₉NO
• 分子量: 111.144
• InChiKey: HZFOGDOMQJQDEZ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  8
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  33
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-methoxypent-2-enenitrile 在 盐酸 、 ammonium peroxydisulfate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 6-ethyl-5-hydroxy-2,4-diaminopyrimidine
  参考文献：
  名称：

  带有丁内酯的柔性 2,4-二氨基嘧啶作为恶性疟原虫二氢叶酸还原酶抑制剂

  摘要：

  最近，P218 是一种靶向恶性疟原虫二氢叶酸还原酶 （PfDHFR） 的新型柔性抗叶酸药物，已进入临床试验，具有良好的安全性和有效的 Pf 感染预防。然而，它带有一个游离的羧基末端，该末端是亲水性的，容易发生代谢性葡萄糖醛酸化。在这里，已经合成了一系列新的携带丁内酯的 P218 类似物，目的是增强亲脂性并最大限度地减少代谢不稳定性。对突变 PfDHFR 酶的抑制常数处于亚纳摩尔水平，并且对抗叶酸耐药寄生虫的抗疟活性在低微摩尔范围内。最有效的类似物 LA1 结合酶复合物的晶体结构表明与多个残基相互作用，包括活性位点的 Arg122 和 Phe116。体外对数 D7.4 和动力学溶解度证实，与 P218 相比，该丁内酯系列具有更高的亲脂性。这些结果表明，有可能进一步开发丁内酯衍生物作为非羧基抗质胞激素抗叶酸。

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2024.107789
• 作为产物：
  描述：

  原甲酸三甲酯 、 3-氧络戊酮腈 在 硫酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 3-methoxypent-2-enenitrile
  参考文献：
  名称：

  带有丁内酯的柔性 2,4-二氨基嘧啶作为恶性疟原虫二氢叶酸还原酶抑制剂

  摘要：

  最近，P218 是一种靶向恶性疟原虫二氢叶酸还原酶 （PfDHFR） 的新型柔性抗叶酸药物，已进入临床试验，具有良好的安全性和有效的 Pf 感染预防。然而，它带有一个游离的羧基末端，该末端是亲水性的，容易发生代谢性葡萄糖醛酸化。在这里，已经合成了一系列新的携带丁内酯的 P218 类似物，目的是增强亲脂性并最大限度地减少代谢不稳定性。对突变 PfDHFR 酶的抑制常数处于亚纳摩尔水平，并且对抗叶酸耐药寄生虫的抗疟活性在低微摩尔范围内。最有效的类似物 LA1 结合酶复合物的晶体结构表明与多个残基相互作用，包括活性位点的 Arg122 和 Phe116。体外对数 D7.4 和动力学溶解度证实，与 P218 相比，该丁内酯系列具有更高的亲脂性。这些结果表明，有可能进一步开发丁内酯衍生物作为非羧基抗质胞激素抗叶酸。

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2024.107789

文献信息

• Development of a Practical Synthetic Method for Clinical Candidate 3-(2-{3-[(2,4-Diamino-6-ethylpyrimidin-5-yl)oxy]propoxy} phenyl)propanoic acid (P218) and Its Hydroxylated Metabolites
  作者：Nitipol Srimongkolpithak、Onanong Vorasin、Tanawat Phumjan、Siriporn Saepua、Daniel Iwaniuk、Sumalee Kamchonwongpaisan、Yongyuth Yuthavong、Chawanee Thongpanchang

  DOI：10.1055/s-0042-1751502

  日期：2023.12

  3-(2-3-[(2,4-Diamino-6-ethylpyrimidin-5-yl)oxy]propoxy}phenyl)propanoic acid, known as P218, has demonstrated great potency and safety in preclinical and human studies. However, the previous synthetic methods for P218 gave low yields and required hazardous reagents and challenging procedures. In this study, we have successfully developed a decagram-scale synthetic route for P218 with practical and scalable methods for large-scale production. Furthermore, this is also a first report of a novel synthetic approach for P218-OH, a hydroxylated metabolite of P218, by modification of our discovery route. Our synthetic procedures for P218 and P218-OH are a significant advancement in drug development processes, including manufacturing processes and drug metabolism studies.

  摘要3-(2-3-[(2,4-二氨基-6-乙基嘧啶-5-基)氧基]丙氧基}苯基)丙酸，又称 P218，在临床前研究和人体研究中显示出极强的有效性和安全性。然而，以往的 P218 合成方法产量低，而且需要使用危险试剂和具有挑战性的程序。在这项研究中，我们成功地开发出了十克级的 P218 合成路线，并为大规模生产提供了实用且可扩展的方法。此外，本研究还首次报道了通过修改我们的发现路线合成 P218 的羟基代谢物 P218-OH 的新方法。我们的 P218 和 P218-OH 合成工艺是药物开发过程（包括生产工艺和药物代谢研究）的一大进步。
• β−アルコキシアクリロニトリル誘導体
  申请人：相互薬工株式会社

  公开号：JP2004026652A

  公开（公告）日：2004-01-29

  【課題】アミノイソオキサゾール誘導体等の製造のための中間体として有用な新規化合物を提供する。【解決手段】下記式ＩまたはＩＩで表されるβ−アルコキシアクリロニトリル誘導体またはその混合物とその製造方法の提供。具体例としては、（Ｅ）−３−メトキシ−２−ブテンニトリル，（Ｅ）−３−メトキシ−２−ペンテンニトリル，（Ｅ）及び（Ｚ）−３−メトキシ−３−フェニル−２−プロペンニトリル等があげられる。【選択図】　　　なし

  提供可用作生产氨基异噁唑衍生物等的中间体的新化合物。提供下式 I 或 II 所代表的 β-烷氧基丙烯腈衍生物或其混合物及其生产方法。具体例子包括(E)-3-甲氧基-2-丁烯腈、(E)-3-甲氧基-2-戊烯腈、(E)和(Z)-3-甲氧基-3-苯基-2-丙烯腈等。(E)和(Z)-3-甲氧基-3-苯基-2-丙烯腈等。选择表] 无