4-[4-[4-[4-[[(5R)-5-(2,4-difluorophenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)oxolan-3-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2-[(2S,3S)-2-hydroxypentan-3-yl]-1,2,4-triazol-3-one | 171228-49-2

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 其它抗生素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 4-[4-[4-[4-[[(5R)-5-(2,4-difluorophenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)oxolan-3-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2-[(2S,3S)-2-hydroxypentan-3-yl]-1,2,4-triazol-3-one
• CAS: 171228-49-2
• 化学式: C₃₇H₄₂F₂N₈O₄
• 分子量: 700.8
• InChiKey: RAGOYPUPXAKGKH-AGDNISCASA-N

物化性质

• 熔点：
  170-1720C
• 沸点：
  850.7±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  9℃
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  51
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  11

ADMET

代谢

泊沙康唑主要作为母体化合物在血浆中循环。在循环的代谢物中，大多数是通过UDP葡萄糖苷酸化（第2阶段酶）形成的葡萄糖苷酸结合物。泊沙康唑没有主要的循环氧化代谢物（由CYP450介导）。尿和粪便中排出的代谢物约占给药放射性标记剂量的17%。 消除途径：尿和粪便中排出的代谢物约占给药放射性标记剂量的17%。 半衰期：泊沙康唑的平均半衰期（t1/2）为35小时（范围20至66小时）。

Posaconazole primarily circulates as the parent compound in plasma. Of the circulating metabolites, the majority are glucuronide conjugates formed via UDP glucuronidation (phase 2 enzymes). Posaconazole does not have any major circulating oxidative (CYP450 mediated) metabolites. The excreted metabolites in urine and feces account for ~17% of the administered radiolabeled dose. Route of Elimination: The excreted metabolites in urine and feces account for ~17% of the administered radiolabeled dose. Half Life: Posaconazole is eliminated with a mean half-life (t½) of 35 hours (range 20 to 66 hours).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

作为三唑类抗真菌药物，泊沙康唑通过阻断真菌中的细胞色素P-450依赖性酶——麦角甾醇14α-去甲基酶，与酶上的血红素辅因子结合，从而发挥其抗真菌活性。这导致麦角甾醇的合成受到抑制，麦角甾醇是真菌细胞膜的关键组成部分，同时甲基化甾醇前体积累。这进而抑制真菌细胞的生长，最终导致细胞死亡。

As a triazole antifungal agent, posaconazole exerts its antifungal activity through blockage of the cytochrome P-450 dependent enzyme, sterol 14α-demethylase, in fungi by binding to the heme cofactor located on the enzyme. This leads to the inhibition of the synthesis of ergosterol, a key component of the fungal cell membrane, and accumulation of methylated sterol precursors. This results in inhibition of fungal cell growth and ultimately, cell death.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌物分类

对人类不具有致癌性（未被国际癌症研究机构IARC列名）。

No indication of carcinogenicity to humans (not listed by IARC).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 暴露途径

泊沙康唑的中位达峰时间大约为3到5小时。

Posaconazole is absorbed with a median Tmax of approximately 3 to 5 hours.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 症状

在临床试验期间，一些患者接受了高达1600毫克/天的泊沙康唑治疗，并未观察到与较低剂量不同的不良事件。此外，一名患者意外过量服用了1200毫克，每天两次，持续3天。研究者并未记录到与此相关的不良事件。

During the clinical trials, some patients received posaconazole up to 1600 mg/day with no adverse events noted that were different from the lower doses. In addition, accidental overdose was noted in one patient who took 1200 mg BID for 3 days. No related adverse events were noted by the investigator.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

安全信息

• 危险品标志：
  F,T
• 安全说明：
  S61
• 危险类别码：
  R11,R23/24/25,R39/23/24/25
• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  UN1230 - class 3 - PG 2 - Methanol, solution
• RTECS号：
  XZ5481020
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

概述

泊沙康唑能够有效预防侵袭性真菌感染，尽管其注射剂型已于2014年3月获得FDA批准上市，但其作为主要预防用药的地位仍未改变。棘白素类药物（如卡泊芬净、阿尼芬净和米卡芬净）的抗真菌谱相对较窄，主要用于治疗念珠菌感染，并以其良好的疗效及显著的安全性优势著称；然而，它们非口服剂型的限制也较为明显。多烯类药物（例如两性霉素B及其脂质体），尽管曾经是深部真菌感染治疗的标准用药，但其地位已有所下降，这主要归因于它们较为明显的不良反应。

作用机制

泊沙康唑通过抑制麦角固醇的生物合成而发挥抗真菌活性。作为真菌细胞膜结构完整性和一些膜相关性蛋白功能所必需的重要成分以及真菌细胞周期中不可或缺的微量物质，麦角固醇的重要性不言而喻。泊沙康唑通过抑制真菌色素P45014α-去甲基酶，导致14α-甲基固醇等物质堆积，从而阻碍麦角固醇的合成，其受阻程度与试验菌株的敏感性和泊沙康唑的剂量相关。白色念珠菌的突变株由于14α-去甲基酶的变异而对伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑产生耐药性，但依然对泊沙康唑保持敏感性；此外，泊沙康唑抑制烟曲霉菌和黄曲霉菌甾醇生物合成的效果优于伊曲康唑。

适应症

适用于两性霉素B或伊曲康唑难治的侵袭性曲霉病患者，或因无法耐受上述药物治疗而需寻找替代疗法的患者。

药理作用

泊沙康唑是由伊曲康唑衍生而来，并正在进行Ⅲ期临床试验。其药理活性与唑类药物类似，但相比伊曲康唑，其抑制固醇C14脱甲基的作用更强，尤其是针对曲霉感染。

药代动力学

有关剂量和给药方案的研究显示，泊沙康唑的吸收速度和消除速度符合单室模型。口服混悬剂不同剂量间的相对生物利用度存在显著差异；分次使用（每12小时或每6小时一次）能够显著提高生物利用度，且其蛋白结合率高达98%-99%。相较于片剂，混悬剂的生物利用度有所提升，并且食物可以明显加快药物吸收速度和程度。一项关于肾功能异常对药动学影响的研究表明，泊沙康唑不受血液透析的影响，单剂量研究显示不同程度慢性肾脏疾病患者无需调整剂量，其半衰期约为25小时，主要通过肝脏代谢。

临床适应证及用法

临床上主要用于治疗曲霉病、接合菌病和镰刀菌病。研究表明泊沙康唑广泛有效地治疗暗色丝孢霉病，并提高皮炎外瓶霉感染者的生存率，且作用呈剂量依赖性。作为二线用药时，对两性霉素B或伊曲康唑耐药的侵袭性曲霉病的有效率为44%-78%，对接合菌感染的有效率为71%。该药物为口服混悬剂，推荐剂量为200毫克，每日四次随餐服用七至十天后维持此剂量，或者改为每日两次400毫克口服。七至十天内可达到稳态血药浓度。

不良反应

泊沙康唑的常见不良反应包括：

• 发生率≥10%：贫血（10%）、血小板减少症（14%）
• 消化系统：腹痛（11%）、便秘（10%）、腹泻（29%）、恶心（27%）、呕吐（13%）
• 全身反应：虚弱（10%）、寒意（10%）、粘膜炎症（14%）、周边水肿（16%）、发热（28%）
• 代谢与营养失调：低钾血症（22%）、低镁血症（10%）、头痛（14%）、咳嗽（17%）、鼻出血（14%）
• 皮肤和皮下组织：皮疹（16%）
• 心血管系统：高血压（11%）

发生率＞25%的不良反应主要集中在消化系统（腹泻、恶心）及全身反应（发热）。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  O-苄基泊沙康唑 以75的产率得到4-[4-[4-[4-[[(5R)-5-(2,4-difluorophenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)oxolan-3-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2-[(2S,3S)-2-hydroxypentan-3-yl]-1,2,4-triazol-3-one
  参考文献：
  名称：

  一种泊沙康唑的制备方法

  摘要：

  本发明属药物制药领域，涉及泊沙康唑的制备方法，包括：式(II)化合物加入到非质子性溶剂中搅拌溶解，加入碱性水溶液，再加入式(III)化合物，反应得中间体式(IV)化合物；式(IV)化合物和盐酸进行反应制得式(I)化合物粗品；用丙酮/甲醇的混合溶剂进行重结晶。本发明所涉及的操作安全，反应简单，后处理方便，适合工业化生产。

  公开号：

  CN102863431A

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES AND THEIR USE IN CANCER THERAPY
  申请人：Rewcastle Gordon William

  公开号：US20110009405A1

  公开（公告）日：2011-01-13

  Provided herein are pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles of Formula I, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for cancer therapy, either alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本文提供了式I的嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑化合物，以及它们的药物组合物、制备方法，以及作为抗癌治疗药物或药剂的用途，可以单独使用，也可以与放疗和/或其他抗癌药物联合使用。
• [EN] PYRROLOTRIAZINONE DERIVATIVES AS PI3K INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRROLOTRIAZINONE EN TANT QU'INHIBITEURS DES PI3K
  申请人：ALMIRALL SA

  公开号：WO2014060432A1

  公开（公告）日：2014-04-24

  New pyrrolotriazinone derivatives having the chemical structure of formula (I), are disclosed; as well as process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as inhibitors of Phosphoinositide 3-Kinases (PI3Ks)

  新的吡咯三唑酮衍生物具有化学结构式（I），公开；以及它们的制备方法，包括它们的药物组合物和它们作为磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）抑制剂在治疗中的应用。
• [EN] NOVEL AGENTS TARGETING CYP51<br/>[FR] NOUVEAUX AGENTS CIBLANT CYP51
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2015048306A1

  公开（公告）日：2015-04-02

  The invention provides inhibitors of a sterol C14-demethylase, a new series of 4- aminopyridyl-based lead inhibitors targeting Trypanosoma cruzi CYP51 (TcCYP51) developed using structure-based drug design as well as structure -property relationship (SPR) analyses. The screening hit starting point, LP 10 (KD < 42 nM; EC50 of 0.65 μΜ), has been optimized to give the potential leads that have low nanomolar binding affinity to TcCYP51 and significant activity against T. cruzi amastigotes cultured in human myoblasts. Many of the optimized compounds have improved microsome stability, and most are selective against the T. cruzi CYP51 relative to human CYPs 1A2, 2D6 and 3A4 (<50% inhibition at 1 μΜ). A rationale for the improvement of microsome stability and selectivity of inhibitors against human metabolic CYP enzymes is presented. In addition, the binding mode of several compounds of the invention with the T. brucei CYP51 (TbCYP51) ortholog has been characterized by x-ray structure analysis. Orally active compounds and their cyclodextrin complexes have been shown to be effective against Chagas-infected mice.

  该发明提供了一种甾醇C14-去甲基酶的抑制剂，这是一种新系列基于4-氨基吡啶的首选抑制剂，通过基于结构的药物设计以及结构-性质关系（SPR）分析来瞄准Trypanosoma cruzi CYP51（TcCYP51）而开发的。筛选起始点LP 10（KD < 42 nM；EC50为0.65 μΜ）已经经过优化，产生了具有低纳摩尔级别结合亲和力和对在人类肌细胞培养的T. cruzi游离体的显著活性的潜在首选抑制剂。许多经过优化的化合物具有改善的微粒体稳定性，大多数相对于人类CYPs 1A2、2D6和3A4对T. cruzi CYP51具有选择性（在1 μΜ下<50%的抑制）。提出了改善微粒体稳定性和抑制剂对人类代谢CYP酶的选择性的理由。此外，通过X射线结构分析表征了该发明的几种化合物与T. brucei CYP51（TbCYP51）同源物的结合方式。口服活性化合物及其环糊精复合物已被证明对克氏病感染的小鼠有效。
• [EN] TRICYCLIC TRIAZOLE COMPOUNDS THAT MODULATE HSP90 ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS TRIAZOLES TRICYCLIQUES MODULANT L'ACTIVITÉ HSP90
  申请人：SYNTA PHARMACEUTICALS CORP

  公开号：WO2009139916A1

  公开（公告）日：2009-11-19

  The present invention relates to substituted tricyclic triazole compounds and compositions comprising substituted tricyclic triazole compounds. The invention further relates to methods of inhibiting the activity of Hsp90 in a subject in need thereof and methods for preventing or treating hyperproliferative disorders, such as cancer, in a subject in need thereof comprising administering to the subject a compound of the invention, or a composition comprising such a compound.

  本发明涉及替代三环三唑化合物和包含替代三环三唑化合物的组合物。该发明还涉及在需要的受体中抑制Hsp90活性的方法，以及预防或治疗高增殖性疾病（如癌症）的方法，其中包括向受体施用本发明的化合物或包含这种化合物的组合物。