4-{[(1-isopropyl-1H-indazole-3-carbonyl)amino]-methyl}piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester | 214707-88-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 英文名称: 4-{[(1-isopropyl-1H-indazole-3-carbonyl)amino]-methyl}piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
• 英文别名: Tert-butyl 4-[[(1-propan-2-ylindazole-3-carbonyl)amino]methyl]piperidine-1-carboxylate
• CAS: 214707-88-7
• 化学式: C₂₂H₃₂N₄O₃
• 分子量: 400.521
• InChiKey: MWXQCRKHEAYCQC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.59
• 拓扑面积：
  76.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-{[(1-isopropyl-1H-indazole-3-carbonyl)amino]-methyl}piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 16.0h， 以97.4%的产率得到1-isopropyl-N-(4-piperidinylmethyl)-1H-indazole-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Usmarapride (SUVN-D4010) 的发现和临床前表征：一种用于治疗与阿尔茨海默病相关的认知缺陷的强效选择性 5-HT4 受体部分激动剂

  摘要：

  合成并评估了一系列恶二唑衍生物作为 5-羟色胺-4 受体 (5-HT 4 R) 部分激动剂，用于治疗与阿尔茨海默病相关的认知缺陷。从报道的 5-HT 4 R 拮抗剂开始，进行了系统的构效关系，从而发现了有效和选择性的 5-HT 4 R 部分激动剂 1-异丙基-3-{5-[1-(3 -甲氧基丙基）哌啶-4-基]-[1,3,4]恶二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐（Usmarapride，12l）。它在认知模型中表现出平衡的理化-药代动力学特性，具有强大的非临床功效。它还显示出改善疾病的潜力，因为它增加了神经保护性可溶性淀粉样前体蛋白 α 水平，以及剂量依赖性靶标参与和功效与口服暴露的相关性。1 期临床研究已完成，预计有效浓度已达到，没有任何重大安全问题。实现长期安全性研究的第 2 阶段已经完成，无需担心进一步开发。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00703
• 作为产物：
  描述：

  吲唑-3-羧酸 在 氯化亚砜 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 二氯甲烷 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 19.25h， 生成 4-{[(1-isopropyl-1H-indazole-3-carbonyl)amino]-methyl}piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  参考文献：
  名称：

  Usmarapride (SUVN-D4010) 的发现和临床前表征：一种用于治疗与阿尔茨海默病相关的认知缺陷的强效选择性 5-HT4 受体部分激动剂

  摘要：

  合成并评估了一系列恶二唑衍生物作为 5-羟色胺-4 受体 (5-HT 4 R) 部分激动剂，用于治疗与阿尔茨海默病相关的认知缺陷。从报道的 5-HT 4 R 拮抗剂开始，进行了系统的构效关系，从而发现了有效和选择性的 5-HT 4 R 部分激动剂 1-异丙基-3-{5-[1-(3 -甲氧基丙基）哌啶-4-基]-[1,3,4]恶二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐（Usmarapride，12l）。它在认知模型中表现出平衡的理化-药代动力学特性，具有强大的非临床功效。它还显示出改善疾病的潜力，因为它增加了神经保护性可溶性淀粉样前体蛋白 α 水平，以及剂量依赖性靶标参与和功效与口服暴露的相关性。1 期临床研究已完成，预计有效浓度已达到，没有任何重大安全问题。实现长期安全性研究的第 2 阶段已经完成，无需担心进一步开发。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00703

文献信息

• A Multivalent Approach to the Design and Discovery of Orally Efficacious 5-HT₄ Receptor Agonists
  作者：R. Murray McKinnell、Scott R. Armstrong、David T. Beattie、Seok-Ki Choi、Paul R. Fatheree、Roland A. L. Gendron、Adam Goldblum、Patrick P. Humphrey、Daniel D. Long、Daniel G. Marquess、J. P. Shaw、Jacqueline A. M. Smith、S. Derek Turner、Ross G. Vickery

  DOI：10.1021/jm900881j

  日期：2009.9.10

  nitrogen atom of common ligands, occupying what may be termed a “secondary” binding site. Using a multivalent approach to lead discovery, we have investigated how varying the position and nature of the secondary binding group can be used as a strategy to achieve the desired 5-HT4 agonist pharmacological profile. During this study, we discovered the ability of amine-based secondary binding groups to impart

  5-HT 4受体激动剂（例如替加色罗）已证明可治疗便秘为主的肠易激综合症（IBS-C），该病症是一种高度流行的疾病，其特征在于慢性便秘和肠道推进功能受损，腹胀和疼痛。5-HT 4受体结合位点可以容纳连接至常见配体的胺氮原子的功能和空间上不同的基团，占据所谓的“第二”结合位点。使用多价方法进行前导发现，我们研究了如何将二级结合基团的位置和性质变化用作实现所需5-HT 4的策略。激动剂药理学资料。在这项研究过程中，我们发现了基于胺的二级结合基团能够在5-HT 4激动剂的结合亲和力，选择性和功能效能方面获得非凡的收益。通过这种方法产生的前导物的优化提供了化合物26，其为一种选择性的，口服有效的5-HT 4激动剂，可用于治疗胃肠动力相关的疾病。
• Discovery and Preclinical Characterization of Usmarapride (SUVN-D4010): A Potent, Selective 5-HT₄Receptor Partial Agonist for the Treatment of Cognitive Deficits Associated with Alzheimer’s Disease
  作者：Ramakrishna Nirogi、Abdul Rasheed Mohammed、Anil Karbhari Shinde、Shankar Reddy Gagginapally、Durga Malleshwari Kancharla、Srinivasa Rao Ravella、Narsimha Bogaraju、Vanaja Reddy Middekadi、Ramkumar Subramanian、Raghava Choudary Palacharla、Vijay Benade、Nageswararao Muddana、Renny Abraham、Rajesh Babu Medapati、Jagadeesh Babu Thentu、Venkat Reddy Mekala、Surendra Petlu、Bujji Babu Lingavarapu、Sivasekhar Yarra、Narendra Kagita、Vinod Kumar Goyal、Santosh Kumar Pandey、Venkat Jasti

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00703

  日期：2021.8.12

  A series of oxadiazole derivatives were synthesized and evaluated as 5-hydroxytryptamine-4 receptor (5-HT4R) partial agonists for the treatment of cognitive deficits associated with Alzheimer’s disease. Starting from a reported 5-HT4R antagonist, a systematic structure–activity relationship was conducted, which led to the discovery of potent and selective 5-HT4R partial agonist 1-isopropyl-3-5-[1-(3-methoxypropyl)

  合成并评估了一系列恶二唑衍生物作为 5-羟色胺-4 受体 (5-HT 4 R) 部分激动剂，用于治疗与阿尔茨海默病相关的认知缺陷。从报道的 5-HT 4 R 拮抗剂开始，进行了系统的构效关系，从而发现了有效和选择性的 5-HT 4 R 部分激动剂 1-异丙基-3-5-[1-(3 -甲氧基丙基）哌啶-4-基]-[1,3,4]恶二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐（Usmarapride，12l）。它在认知模型中表现出平衡的理化-药代动力学特性，具有强大的非临床功效。它还显示出改善疾病的潜力，因为它增加了神经保护性可溶性淀粉样前体蛋白 α 水平，以及剂量依赖性靶标参与和功效与口服暴露的相关性。1 期临床研究已完成，预计有效浓度已达到，没有任何重大安全问题。实现长期安全性研究的第 2 阶段已经完成，无需担心进一步开发。