2-amino-4-[2,4-dichloro-5-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)phenyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid ethylamide | 908002-40-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 2-amino-4-[2,4-dichloro-5-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)phenyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid ethylamide
• 英文别名: Thieno[2,3-d]pyrimidine, 34i；2-amino-4-[2,4-dichloro-5-(1-ethylpyrrolidin-3-yl)oxyphenyl]-N-ethylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
• CAS: 908002-40-4
• 化学式: C₂₁H₂₃Cl₂N₅O₂S
• 分子量: 480.418
• InChiKey: MAAXOLHHGIZKTM-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  122
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  1-乙基-3-羟基-四氢吡咯 、 2-amino-4-(2,4-dichloro-5-hydroxyphenyl)-N-ethylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide 在 偶氮二甲酸二异丙酯 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 16.0h， 以41%的产率得到2-amino-4-[2,4-dichloro-5-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)phenyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid ethylamide
  参考文献：
  名称：

  结合命中识别策略：基于片段和in silico方法的Hsp90分子伴侣的口服活性2-氨基噻吩并[2,3- d ]嘧啶抑制剂

  摘要：

  Hsp90分子伴侣的抑制剂作为治疗癌症的潜在分子治疗剂已显示出可观的前景。在这里，我们描述了新型的2-aminothieno [2,3- d ]嘧啶ATP竞争性Hsp90抑制剂，该抑制剂是通过结合基于片段和计算机模拟筛选产生的独特的低亲和性命中的结构元素以及来自X-的结构信息而设计的射线蛋白质晶体学。该系列的示例具有很高的亲和力（IC 50在荧光极化（FP）竞争性结合试验中测得Hsp90为50-100 nM），并且在人类癌细胞系中具有活性，它们抑制细胞增殖并表现出致癌蛋白消耗和Hsp72随之升高的特征。当在人BT474人乳腺癌异种移植模型中口服施用时，几个实例（34a，34d和34i）以良好耐受的剂量引起肿瘤生长消退。

  DOI：

  10.1021/jm900357y

文献信息

• [EN] PYRIMIDOTHIOPHENE COMPOUNDS FOR USE AS HSP90 INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSES DE PYRIMIDOTHIOPHENE POUR UNE UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE L'HSP90
  申请人：VERNALIS R & D LTD

  公开号：WO2006090094A1

  公开（公告）日：2006-08-31

  [EN] Certain specific compounds of formula (I) are inhibitors of HSP90 activity in vitro or in vivo, and of use in the treatment ofinter alia, cancer: formula (I) wherein R₂ is a group of formula -(Ar¹)_m-(Alk¹)_P-(Z)_r-(Alk²)_S-Q wherein Ar¹ is an optionally substituted aryl or heteroaryl radical, Alk¹ and Alk² are optionally substituted divalent C₁-C₃ alkylene or C₂-C₃ alkenylene radicals, m, p, r and s are independently 0 or 1, Z is -0-, -S-, -(C=0)-, -(C=S)-, -SO₂-, -C(=0)O-, -C(=O)NR^A- , -C(=S)NR^A-, -SO₂NR^A-, -NR^AC(=0)-, -NR^ASO₂- or -NR^A-wherein R^A is hydrogen or C₁-C₆ alkyl, and Q is hydrogen or an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic radical; R₃ is hydrogen, an optional substituent, or an optionally substituted (C₁-C₆)alkyl, aryl or heteroaryl radical; and R₄ is a carboxylic ester, carboxamide or sulfonamide group.
  [FR] Certains composés spécifiques de formule (I) sont des inhibiteurs de l'activité de l'HSP90 in vitro ou in vivo, et utiles dans le traitement du cancer entre autres : R₂ étant un groupe de formule (Ar¹)_m-(Alk¹)_P-(Z)_r-(Alk²)_S-Q, dans laquelle Ar¹ est un radical aryle ou hétéroaryle facultativement substitué, Alk¹ et Alk² sont des radicaux alkylène en C₁-C₃ ou alcénylène en C₂-C₃ divalents facultativement substitués, m, p, r et s valent indépendamment 0 ou 1, Z est -0-, -S-, -(C=0)-, -(C=S)-, -SO₂-, -C(=0)O-, -C(=O)NR^A-, -C(=S)NR^A-, -SO₂NR^A-, -NR^AC(=0)-, -NR^ASO₂- ou -NR^A-, où R^A est un hydrogène ou un alkyle en C₁-C₆, et Q est un hydrogène ou un radical carbocyclique ou hétérocyclique facultativement substitué ; R₃ étant un hydrogène, un substituant facultatif ou un radical alkyle, aryle ou hétéroaryle en C₁-C₆ facultativement substitué ; et R₄ étant un ester carboxylique, un groupe carboxamide ou sulfonamide.
• Combining Hit Identification Strategies: Fragment-Based and in Silico Approaches to Orally Active 2-Aminothieno[2,3-<i>d</i>]pyrimidine Inhibitors of the Hsp90 Molecular Chaperone
  作者：Paul A. Brough、Xavier Barril、Jenifer Borgognoni、Patrick Chene、Nicholas G. M. Davies、Ben Davis、Martin J. Drysdale、Brian Dymock、Suzanne A. Eccles、Carlos Garcia-Echeverria、Christophe Fromont、Angela Hayes、Roderick E. Hubbard、Allan M. Jordan、Michael Rugaard Jensen、Andrew Massey、Angela Merrett、Antony Padfield、Rachel Parsons、Thomas Radimerski、Florence I. Raynaud、Alan Robertson、Stephen D. Roughley、Joseph Schoepfer、Heather Simmonite、Swee Y. Sharp、Allan Surgenor、Melanie Valenti、Steven Walls、Paul Webb、Mike Wood、Paul Workman、Lisa Wright

  DOI：10.1021/jm900357y

  日期：2009.8.13

  Inhibitors of the Hsp90 molecular chaperone are showing considerable promise as potential molecular therapeutic agents for the treatment of cancer. Here we describe novel 2-aminothieno[2,3-d]pyrimidine ATP competitive Hsp90 inhibitors, which were designed by combining structural elements of distinct low affinity hits generated from fragment-based and in silico screening exercises in concert with structural

  Hsp90分子伴侣的抑制剂作为治疗癌症的潜在分子治疗剂已显示出可观的前景。在这里，我们描述了新型的2-aminothieno [2,3- d ]嘧啶ATP竞争性Hsp90抑制剂，该抑制剂是通过结合基于片段和计算机模拟筛选产生的独特的低亲和性命中的结构元素以及来自X-的结构信息而设计的射线蛋白质晶体学。该系列的示例具有很高的亲和力（IC 50在荧光极化（FP）竞争性结合试验中测得Hsp90为50-100 nM），并且在人类癌细胞系中具有活性，它们抑制细胞增殖并表现出致癌蛋白消耗和Hsp72随之升高的特征。当在人BT474人乳腺癌异种移植模型中口服施用时，几个实例（34a，34d和34i）以良好耐受的剂量引起肿瘤生长消退。