ENMD-1198 | 864668-87-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 英文名称: ENMD-1198
• 英文别名: 3-carboxamide-2-methoxy-1,3,5(10)16-estratetraene；(8S,9S,13R,14S)-2-methoxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3-carboxamide
• CAS: 864668-87-1
• 化学式: C₂₀H₂₅NO₂
• 分子量: 311.424
• InChiKey: YQJWOUQGXATDAE-ACNBBOPNSA-N

物化性质

• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  52.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

制备方法与用途

生物活性

ENMD-1198（IRC-110160）是一种具有口服活性的微管靶向剂，是2-甲氧基雌二醇的类似物。它具有抗肿瘤和抑制血管生成的效果，在人体HCC细胞中能够抑制人肝癌细胞中的HIF-1α和STAT3，并导致肿瘤生长和血管生成减少。

靶点

| STAT3 | | HIF-1α |

体外研究

ENMD-1198（0-5 μM；24小时）显著抑制了HCC细胞的生长，对HUH-7和HepG2细胞的IC₅₀分别为2.5 μM。此外，当浓度为2.5 μM时，在16小时内，ENMD-1198能够阻断EGF诱导的Akt（HUH-7）、FAK（HUH-7）、p44/42 MAPK（HepG2）和STAT3（HUH-7、HepG2）的磷酸化。

细胞活力测定
- 细胞系：HUH-7 和 HepG2细胞 - 浓度：0-5 μM - 孵育时间：24小时 - 结果：显著抑制了HCC细胞的生长

WeSTern Blot分析
- 细胞系：HUH-7 和 HepG2细胞 - 浓度：2.5 μM - 孵育时间：16小时 - 结果：阻断了EGF诱导的Akt（HUH-7）、FAK（HUH-7）、p44/42 MAPK（HepG2）和STAT3（HUH-7、HepG2）的磷酸化

体内研究

ENMD-1198（200 mg/kg；口服；从第7天到第19天每日给药），通过直接作用于肿瘤细胞以及抑制血管生成有效抑制了肝细胞癌的生长。

动物模型
- 动物：八周龄雄性裸鼠（BALB/c nu/nu）（携带人肝细胞瘤） - 剂量：200 mg/kg - 给药方式：口服；从第7天到第19天每日给药 - 结果：显著抑制了移植的肝细胞癌肿瘤的生长

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ENMD-1198 在 chromium(VI) oxide 、 溶剂黄146 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 以58.4%的产率得到(13R)-2-methoxy-13-methyl-6-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Structure elucidation by synthesis of four metabolites of the antitumor drug ENMD-1198 detected in human plasma samples

  摘要：

  ENMD-1198 is a biologically active analogue of the antitumor drug 2-methoxyestradiol. Four human metabolites of ENMD-1198 were identified through synthesis and liquid chromatography/mass spectrometry comparisons of the metabolites with the synthetic standards. Two metabolites (3 and 4) are epimers resulting from benzylic hydroxylation at C-6. Two additional metabolites (5 and 6) are formed by epimeric hydroxylation at C-6 and alpha-epoxidation of the 16,17-alkene. The syntheses provided sufficient quantities of the metabolites for cytotoxicity studies to proceed. The 6-beta-ol 4 was moderately less cytotoxic than the parent drug, while the remaining three metabolites (3, 5, and 6) were significantly less cytotoxic. (C) 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.tet.2009.10.046
• 作为产物：
  描述：

  2-methoxy-3-triflic-1,3,5(10)16-estratetraene 、 一氧化碳 在 1,3-双(二苯基膦)丙烷 、 palladium dichloride 六甲基二硅氮烷 作用下， 以 DMF (N,N-dimethyl-formamide) 为溶剂， 反应 18.0h， 以72%的产率得到ENMD-1198
  参考文献：
  名称：

  Antiangiogenic agents

  摘要：

  通过向哺乳动物疾病或状况中施用上述公式化合物的有效量来治疗其特征为不良血管生成的组合物和治疗方法： 其中 R a 从—OCH 3 ，—OCH 2 CH 3 或—CCCH 3 中选择；Z从>C(H)—OH，>C(H)—O-烷基，>C(H)—O-磺酸酯中选择，其中烷基是由1至10个碳组成的线性、支链和/或环烃链。

  公开号：

  US20050203075A1

文献信息

• METHODS OF TREATING DISEASE STATES USING ANTIANGIOGENIC AGENTS
  申请人：Agoston Gregory E.

  公开号：US20090105205A1

  公开（公告）日：2009-04-23

  Compositions and methods for treating mammalian diseases or conditions characterized by undesirable angiogenesis by administering an effective amount of a compound of the formulae: wherein R a is selected from —OCH 3 , —OCH 2 CH 3 or —CCCH 3 ; and Z is selected from >C(H)—OH, >C(H)—O-alkyl, >C(H)—O-sulfamate, where alkyl is a linear, branched and/or cyclic hydrocarbon chain comprising 1 to 10 carbons.

  本发明涉及一种通过给予上述公式中化合物的有效剂量来治疗哺乳动物疾病或条件的组合物和方法，该疾病或条件以不良血管生成为特征，其中R被选择为—OCH3，—OCH2CH3或—CCCH3；Z被选择为>C(H)—OH，>C(H)—O-烷基，>C(H)—O-磺酸酯，其中烷基是由1到10个碳组成的线性，分支和/或环烃链。
• Synthesis, antiproliferative, and pharmacokinetic properties of 3- and 17-double-modified analogs of 2-methoxyestradiol
  作者：Gregory E. Agoston、Jamshed H. Shah、Lita Suwandi、Arthur D. Hanson、Xiaoguo Zhan、Theresa M. LaVallee、Victor Pribluda、Anthony M. Treston

  DOI：10.1016/j.bmcl.2009.08.020

  日期：2009.11

  The syntheses of 21 analogs of 2-methoxyestradiol are presented, including ENMD-1198 which was selected for advancement into Phase 1 clinical trials in oncology. These analogs were evaluated for anti-proliferative activity using breast tumor MDA-MB-231 cells, for antiangiogenic activity in HUVEC proliferation assays, and for estrogenic activity in MCF-7 cell proliferation. The most active analogs were evaluated for iv and oral pharmacokinetic properties via cassette dosing in rat and in mice pharmacokinetic models. (C) 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• US7498322B2
  申请人：——

  公开号：US7498322B2

  公开（公告）日：2009-03-03
• US8158612B2
  申请人：——

  公开号：US8158612B2

  公开（公告）日：2012-04-17