methyl 4-isopropyl-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo<1,4>oxazine-6-carboxylate | 179950-76-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并恶嗪类
• 英文名称: methyl 4-isopropyl-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo<1,4>oxazine-6-carboxylate
• 英文别名: 2,2-dimethyl-6-methoxycarbonyl-4-(2-propyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine；methyl 2,2-dimethyl-3-oxo-4-propan-2-yl-1,4-benzoxazine-6-carboxylate
• CAS: 179950-76-6
• 化学式: C₁₅H₁₉NO₄
• 分子量: 277.32
• InChiKey: TYWJACLOACSXQE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  55.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  盐酸胍 、 methyl 4-isopropyl-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo<1,4>oxazine-6-carboxylate 在 sodium methylate 作用下， 生成 N-(4-isopropyl-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo<1,4>oxazine-6-carbonyl)guanidine
  参考文献：
  名称：

  N /（3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]恶嗪-6-羰基）胍作为Na / H交换抑制剂的合成及定量构效关系。

  摘要：

  制备N-（3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]恶嗪-6-羰基）胍4并测试其Na / H交换抑制活性，以阐明结构活性关系（ SAR）。对6-羰基胍4的定量SAR（QSAR）分析表明，4-取代基的长度与活性呈抛物线相关，计算得出的最佳4-取代基为丙基，乙基和异丙基。该SAR与7-羰基胍衍生物3的2-和4-取代基的SAR相似，尽管相对于必需胍基羰基的位置不同。较大的2-取代基，例如苯基是不利的。该系列中最有效的衍生物是N-（4-异丙基-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]恶嗪-6-羰基）胍4 g IC50值为0.12 microM。4g的甲磺酸盐（KB-R9032）具有出色的水溶性，并且对大鼠急性心肌梗死模型具有抗心律不齐的活性。选择KB-R9032作为缺血再灌注诱导的损伤的治疗方法进行进一步研究。

  DOI：

  10.1248/cpb.46.1716
• 作为产物：
  描述：

  3-[(2-Bromo-2-methyl-propionyl)-isopropyl-amino]-4-hydroxy-benzoic acid methyl ester 在 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.0h， 以93%的产率得到methyl 4-isopropyl-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo<1,4>oxazine-6-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  An Acid-Catalyzed O,N-Acyl Migration and Application to the Synthesis of N-(4-Isopropyl-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo(1,4)oxazine-6-carbonyl) guanidine Methanesulfonate (KB-R9032), a Novel Na/H Exchange Inhibitor.

  摘要：

  寻找 N-(4-异丙基-2, 2-二甲基-3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1, 4]恶嗪-6-羰基)胍甲磺酸盐 (KB-) 的实用合成R9032)，一种有效的Na/H交换抑制剂，用2-溴异丁酰溴对4-羟基-3-异丙氨基苯甲酸甲酯6a进行酰化，以制备N-酰基衍生物8a。然而，选择性地获得了O-酰基衍生物7a。检查了6a衍生物的酰化。结果表明，O-酰化的发生是由于N-异丙基部分和大的酰基溴之间的空间排斥而发生的。然后，我们研究了7a的O,N-酰基迁移。我们发现迁移是由羧酸催化的，并且 8a 从二异丙醚溶液中以良好的收率沉淀出来。用碳酸钾和随后的胍处理8a，以高产率得到KB-R9032的合成中间体。

  DOI：

  10.1248/cpb.47.22

文献信息

• 1, 4-benzoxazine derivative and pharmaceutical compositions containing
  申请人：Kanebo, Ltd.

  公开号：US05597820A1

  公开（公告）日：1997-01-28

  A 1,4-benzoxazine derivative of the following formula (I): ##STR1## or a pharmaceutically acceptable salt thereof is disclosed. The compound of the present invention is useful as a medicament for preventing or treating disorders induced by intracellular acidosis during myocardial ischemia, such as cardiac dysfunction, myocardial necrosis, arrhythmia, reperfusion injury, and the like, which are observed in ischemic heart diseases (e.g. myocardial infarction, angina pectoris, etc.).

  公开了以下式(I)的1,4-苯并噁嗪衍生物：##STR1##或其药学上可接受的盐。本发明的化合物可用作预防或治疗由心肌缺血引起的细胞内酸中毒引起的疾病，如心脏功能障碍、心肌坏死、心律失常、再灌注损伤等，在缺血性心脏病（如心肌梗死、心绞痛等）中观察到这些症状。
• Synthesis and Quantitative Structure-Activity Relationships of N-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine-6-carbonyl)guanidines as Na/H Exchange Inhibitors.
  作者：Takeshi YAMAMOTO、Manabu HORI、Ikuo WATANABE、Hisayoshi TSUTSUI、Kengo HARADA、Shoji IKEDA、Joji MARUO、Tominori MORITA、Hiroshi OHTAKA

  DOI：10.1248/cpb.46.1716

  日期：——

  N-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine-6-carbonyl)guanidines 4 were prepared and tested for Na/H exchange inhibitory activities in order to clarify the structure-activity relationship (SAR). Quantitative SAR (QSAR) analysis of 6-carbonylguanidines 4 indicated that the length of the 4-substituent was parabolically related to activity and that the calculated optimum 4-substituents were propyl, ethyl

  制备N-（3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]恶嗪-6-羰基）胍4并测试其Na / H交换抑制活性，以阐明结构活性关系（ SAR）。对6-羰基胍4的定量SAR（QSAR）分析表明，4-取代基的长度与活性呈抛物线相关，计算得出的最佳4-取代基为丙基，乙基和异丙基。该SAR与7-羰基胍衍生物3的2-和4-取代基的SAR相似，尽管相对于必需胍基羰基的位置不同。较大的2-取代基，例如苯基是不利的。该系列中最有效的衍生物是N-（4-异丙基-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]恶嗪-6-羰基）胍4 g IC50值为0.12 microM。4g的甲磺酸盐（KB-R9032）具有出色的水溶性，并且对大鼠急性心肌梗死模型具有抗心律不齐的活性。选择KB-R9032作为缺血再灌注诱导的损伤的治疗方法进行进一步研究。
• A Practical Synthesis of N-(4-Isopropyl-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4 dihydro-2H-benzo(1,4)oxazine-6-carbonyl)guanidine Methanesulfonate (KB-R9032) Utilizing Potassium Fluoride-Alumina Catalyzed N-Alkylation.
  作者：Takeshi YAMAMOTO、Manabu HORI、Ikuo WATANABE、Hisayoshi TSUTSUI、Shoji IKEDA、Hiroshi OHTAKA

  DOI：10.1248/cpb.46.1317

  日期：——

  N-Isopropylation of methyl 2, 2-dimethyl-3-oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo[1, 4]oxazine-6-carboxylate (2a) with various reagents was examined in order to prepare 3a, the key intermediate in the synthesis of N-(4-isopropyl-2, 2-dimethyl-3-oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo[1, 4]oxazine-6-carbonyl)guanidine methanesulfonate (1, KB-R9032), a novel, potent Na/H exchange inhibitor. When a base such as sodium hydride, potassium carbonate or potassium tert-butoxide was used, the undesired O-isopropyl derivative 4a was produced as the main product. Among the hydrogen bond assisted mild bases examined, potassium fluoride (KF)-alumina afforded the best N-/O-selectivity with a ratio of about four. The undersired O-isopropyl derivative 4a could be easily converted to the starting 2a under non-aqueous acidic conditions. Combination of the above two processes increased the N-/O-ratio (to about 42). Consequently, the N-isopropyl derivative 3a was isolated without column chromatography in more than 70% yield. This KF-alumina catalyzed repeated isopropylation was applicable to N-selective alkylation of other hindered cyclic amides to afford N-alkyl derivatives in high yields.

  研究了 2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]恶嗪-6-羧酸甲酯（2a）与各种试剂的 N-异丙基化反应，以制备 3a、3a，这是合成新型强效 Na/H 交换抑制剂 N-（4-异丙基-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]恶嗪-6-甲酰基）甲磺酸胍（1，KB-R9032）的关键中间体。当使用氢化钠、碳酸钾或叔丁醇钾等碱时，主要生成物为不需要的 O-异丙基衍生物 4a。在所研究的氢键辅助温和碱中，氟化钾（KF）-氧化铝的 N/O 选择性最好，比例约为 4。在非水酸性条件下，未充分反应的 O-异丙基衍生物 4a 可以很容易地转化为起始产物 2a。将上述两个过程结合起来，N-/O-选择性比率就会提高（约为 42）。因此，不用柱层析就能分离出 N-异丙基衍生物 3a，收率超过 70%。这种 KF-氧化铝催化的重复异丙基化反应适用于其他受阻环酰胺的 N-选择性烷基化反应，以获得高产率的 N-烷基衍生物。
• 1,4-Benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
  申请人：KANEBO LTD.

  公开号：EP0719766A1

  公开（公告）日：1996-07-03

  A 1,4-benzoxazine derivative of the following formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof is disclosed. The compound of the present invention is useful as a medicament for preventing or treating disorders induced by intracellular acidosis during myocardial ischemia, such as cardiac dysfunction, myocardial necrosis, arrhythmia, reperfusion injury, and the like, which are observed in ischemic heart diseases (e.g. myocardial infarction, angina pectoris, etc.).

  下式(I)的 1,4-苯并恶嗪衍生物： 或其药学上可接受的盐。本发明的化合物可作为一种药物，用于预防或治疗心肌缺血时细胞内酸中毒诱发的疾病，如心功能不全、心肌坏死、心律失常、再灌注损伤等，这些疾病在缺血性心脏病（如心肌梗塞、心绞痛等）中均可观察到。
• US5597820A
  申请人：——

  公开号：US5597820A

  公开（公告）日：1997-01-28