7-环戊基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 | 213743-31-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 7-环戊基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
• 英文名称: 7-cyclopentyl-5-(4-phenoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamine
• 英文别名: Lck Inhibitor；7-cyclopentyl-5-(4-phenoxyphenyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine
• CAS: 213743-31-8
• 化学式: C₂₃H₂₂N₄O
• 分子量: 370.454
• InChiKey: FMETVQKSDIOGPX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  605.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.30±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为17 mg/mLat ≤60 °C

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  66
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

RK-24466 (KIN 001-51, Lck抑制剂 C8863, C8863) 是一种有效的、选择性的Lck抑制剂，能够有效抑制人Lck激酶的两种构建体：lck(64-509)和lckcd。其对应的IC50值分别为小于0.001 μM和0.002 μM。

靶点	值
Lck (64-509) (无细胞实验)	0.001 μM
Lckcd (无细胞实验)	0.002 μM

体外研究

RK-24466 对Lck的选择性优于一系列受体和非受体酪氨酸激酶以及丝/苏氨酸激酶。在用抗CD3抗体刺激Jurkat细胞时，RK-24466 是强效的IL2生产抑制剂，其效力比PP1至少高出100倍。RK-24466 展现出显著的细胞选择性，并能显著抑制平滑肌细胞(VSMC)的增殖和迁移。它通过下调蛋白激酶B(Akt)和外信号调节激酶(ERK)通路来实现这一效果，显著降低了有丝分裂素结合蛋白核抗原(PCNA)、周期蛋白D1和视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)的磷酸化水平。

体内研究

在小鼠中，低剂量(RK-24466, ip给药后ED50 = 4 mg/kg)刺激T细胞受体(TCR)后，RK-24466 能有效抑制IL-2生产。然而，在口服给药后(ED50 = 25 mg/kg)，疗效显著降低，这可能是由于后者在肠道吸收不良所致。此外，RK-24466 还能抑制特异性抗原T细胞免疫反应。连续3天两次给药(100 mg/kg po)可导致淋巴结中特异性抗原(KLH)刺激后IFNγ生产减少约70%。另外，RK-24466 能够抑制从去内皮的主动脉环迁移出平滑肌细胞，并阻止血管球损伤后的内膜形成。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-环戊基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 三(2-呋喃基)膦 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 34.0h， 生成 4-amino-7-cyclopentyl-5-(4-phenoxyphenyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-6-ylcarbonitrile
  参考文献：
  名称：

  Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines Containing an Extended 5-Substituent as Potent and Selective Inhibitors of lck II

  摘要：

  Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines containing a 5-(4-phenoxyphenyl) substituent are novel, potent and selective inhibitors of lck in vitro. Exploration of C-6 position of the pyrrolo[2,3-d]pyrimidine and the terminal phenyl group structure-activity relationship (SAR) is detailed. Compound 1 is orally active in animal models. (C) 2000 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0960-894x(00)00442-x
• 作为产物：
  描述：

  2-溴-1-(4-苯氧基苯基)乙酮 在 氢氧化钾 、 氨 作用下， 以 甲醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 23.5h， 生成 7-环戊基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
  参考文献：
  名称：

  Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines containing an extended 5-substituent as potent and selective inhibitors of lck I

  摘要：

  Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines containing a 5-(4-phenoxyphenyl) substituent are potent and selective inhibitors of lck in vitro; some compounds are selective for lck over src. Data are shown for two compounds demonstrating that they are potent and selective inhibitors of IL2 production in cells. (C) 2000 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0960-894x(00)00441-8

文献信息

• A critical evaluation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-amines as Plasmodium falciparum apical membrane antigen 1 (AMA1) inhibitors
  作者：Shane M. Devine、San Sui Lim、Indu R. Chandrashekaran、Christopher A. MacRaild、Damien R. Drew、Cael O. Debono、Raymond Lam、Robin F. Anders、James G. Beeson、Martin J. Scanlon、Peter J. Scammells、Raymond S. Norton

  DOI：10.1039/c4md00090k

  日期：——

  Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines are low affinity AMA1 binders that are also prone to aggregation.

  吡咯[2,3-d]嘧啶是亲和力较低的AMA1结合剂，也容易发生聚集。
• 4-AMINOPYRROLOPYRIMIDINES AS KINASE INHIBITORS
  申请人：——

  公开号：US20030187001A1

  公开（公告）日：2003-10-02

  Chemical compounds having structural formula I 1 and physiologically acceptable salts thereof, are inhibitors of serine/threonine and tyrosine kinase activity. Several of the kinases whose activity is inhibited by these compounds are involved in immunologic, hyperpro;iferative or angiogenic processes. Thus, these compounds can ameliorate disase states where angiogenesis or endothelial cell hyperproliferaton is a factor. These compounds can be used to treat cancer, hyperproliferative disorders, rheumatoid artheritis, disorders of the immune system, transplant rejection, and inflammatory disorders.

  具有结构式I1的化合物及其生理上可接受的盐是丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶活性的抑制剂。这些化合物抑制的几种激酶参与免疫、高增殖或血管生成过程。因此，这些化合物可以改善血管生成或内皮细胞高增殖是因素的疾病状态。这些化合物可用于治疗癌症、高增殖性疾病、类风湿性关节炎、免疫系统疾病、移植排斥和炎症性疾病。
• COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BRAF-ASSOCIATED DISEASES AND DISORDERS
  申请人：Array BioPharma Inc.

  公开号：US20200407344A1

  公开（公告）日：2020-12-31

  Provided herein are compounds of the Formula I: and pharmaceutically acceptable salts, solvates and polymorphs thereof, wherein L, X 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined herein, for the treatment of BRAF-associated diseases and disorders, including BRAF-associated tumors, including malignant and benign BRAF-associated tumors of the CNS and malignant extracranial BRAF-associated tumors.

  本文提供了式I的化合物及其药用可接受的盐、溶剂合物和多晶形式，其中L、X1、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义，用于治疗与BRAF相关的疾病和紊乱，包括BRAF相关的肿瘤，包括中枢神经系统的恶性和良性BRAF相关肿瘤以及恶性的颅外BRAF相关肿瘤。
• [EN] ZAP-70 KINASE INHIBITOR COMPOSITIONS, METHODS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSITIONS D'INHIBITEUR DE KINASE ZAP-70, PROCÉDÉS ET UTILISATIONS DE CELLES-CI
  申请人：SNAP BIO INC

  公开号：WO2019067396A1

  公开（公告）日：2019-04-04

  Disclosed are compounds of formulas (I) and (V) and compositions thereof useful as inhibitors of ZAP-70 kinase. Also provided are methods of synthesis and methods of use of ZAP-70 inhibitors in treating individuals suffering from organ transplant rejection, autoimmune diseases and cancer.

  揭示了化合物的化学式(I)和(V)，以及这些化合物的组合物，可用作ZAP-70激酶的抑制剂。还提供了合成方法和使用ZAP-70抑制剂治疗器官移植排斥、自身免疫疾病和癌症的方法。
• [EN] 4-OXO-3,4-DIHYDROQUINAZOLINON COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BRAF-ASSOCIATED DISEASES AND DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS DE 4-OXO-3,4-DIHYDROQUINAZOLINONE POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES ET D'AFFECTIONS ASSOCIÉES À BRAF
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2021250521A1

  公开（公告）日：2021-12-16

  Provided herein is a compound of the Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 and L are as defined herein, for the treatment of BRAF-associated diseases and disorders, including BRAF-associated tumors.

  本文提供了一种化合物，其化学式为I：或其药用可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和L的定义如本文所述，用于治疗与BRAF相关的疾病和紊乱，包括与BRAF相关的肿瘤。