4-chloro-5-methyl-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one | 1177447-31-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 英文名称: 4-chloro-5-methyl-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one
• 英文别名: 4-chloro-5-methyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-one；4-chloro-5-methyl-6,8-dihydro-5H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
• CAS: 1177447-31-2
• 化学式: C₈H₈ClN₃O
• 分子量: 197.624
• InChiKey: HGBDGFXWZDTFEB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  54.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-chloro-5-methyl-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one 在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 二甲基十二/十四烷基叔胺 、 三乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N-甲基吡咯烷酮 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 异丙醇 为溶剂， 生成 (R)-5-methyl-4-(4-(1-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-imidazol-2-yl)piperidin-1-yl)-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one
  参考文献：
  名称：

  发现手性二氢吡啶并嘧啶酮作为AKT的有效，选择性和口服生物利用抑制剂

  摘要：

  在我们开发有效和选择性AKT抑制剂的研究过程中，我们发现了对映体纯的取代的二氢吡啶并嘧啶酮（DHP）作为蛋白激酶B / AKT的有效抑制剂，对ROCK 2具有出色的选择性。该程序中的关键挑战是初始铅化合物5的理化性质较差。基于结构的药物设计和基于物理性质的设计相结合，导致高疏水性的多氟芳基环被简单的三氟甲基取代，从而鉴定出具有大大改善的理化性质的化合物6。随后的合成孔径雷达研究导致合成了新的吡喃类似物7具有增强的细胞效力。通过用适当的氟化烷基增加通透性来进一步优化药物代谢动力学特性，导致化合物8作为有效的选择性AKT抑制剂，在体内阻断GSK3β的磷酸化，并且在U87MG肿瘤异种移植模型中具有强大的，剂量和浓度依赖性。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2018.03.092
• 作为产物：
  描述：

  3-(4,6-二氯-5-嘧啶基)丁酸甲酯 在 ammonium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 以59%的产率得到4-chloro-5-methyl-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one
  参考文献：
  名称：

  发现手性二氢吡啶并嘧啶酮作为AKT的有效，选择性和口服生物利用抑制剂

  摘要：

  在我们开发有效和选择性AKT抑制剂的研究过程中，我们发现了对映体纯的取代的二氢吡啶并嘧啶酮（DHP）作为蛋白激酶B / AKT的有效抑制剂，对ROCK 2具有出色的选择性。该程序中的关键挑战是初始铅化合物5的理化性质较差。基于结构的药物设计和基于物理性质的设计相结合，导致高疏水性的多氟芳基环被简单的三氟甲基取代，从而鉴定出具有大大改善的理化性质的化合物6。随后的合成孔径雷达研究导致合成了新的吡喃类似物7具有增强的细胞效力。通过用适当的氟化烷基增加通透性来进一步优化药物代谢动力学特性，导致化合物8作为有效的选择性AKT抑制剂，在体内阻断GSK3β的磷酸化，并且在U87MG肿瘤异种移植模型中具有强大的，剂量和浓度依赖性。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2018.03.092

文献信息

• [EN] AKT INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS D'AKT
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2011050016A1

  公开（公告）日：2011-04-28

  The present invention provides AKT inhibitors of the formula: Formula I The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising compounds of Formula I, uses of compounds of Formula I and method of using compounds of Formula I.

  本发明提供了公式为：Formula I的AKT抑制剂。本发明还提供了包含Formula I化合物的药物组合物，Formula I化合物的用途以及使用Formula I化合物的方法。
• AKT INHIBITORS
  申请人：Beight Douglas Wade

  公开号：US20120149684A1

  公开（公告）日：2012-06-14

  The present invention provides AKT inhibitors of the formula: Formula I The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising compounds of Formula I, uses of compounds of Formula I and method of using compounds of Formula I.

  本发明提供了式子为Formula I的AKT抑制剂。本发明还提供了包含Formula I化合物的药物组合物，Formula I化合物的用途和使用Formula I化合物的方法。
• AKT inhibitors
  申请人：Beight Douglas Wade

  公开号：US08436002B2

  公开（公告）日：2013-05-07

  The present invention provides AKT inhibitors of the formula: Formula I The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising compounds of Formula I, uses of compounds of Formula I and method of using compounds of Formula I.

  本发明提供了公式I的AKT抑制剂：公式I。本发明还提供了包含公式I化合物的药物组合物，公式I化合物的用途以及使用公式I化合物的方法。
• Discovery of Clinical Candidate NTQ1062 as a Potent and Bioavailable Akt Inhibitor for the Treatment of Human Tumors
  作者：Changyou Ma、Jian Wu、Lei Wang、Xiaojun Ji、Yebin Wu、Lei Miao、Donghui Chen、Linlin Zhang、Youzhi Wu、Haiwei Feng、Ying Tang、Qiuhua Zhou、Junjie Pei、Xule Yang、Dan Xu、Qidong You、Yuan Xie

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c00527

  日期：2022.6.23

  Akt has emerged as an exciting target in oncology due to its critical roles in proliferation, survival, metabolism, metastasis, and invasion in tumor cells. Herein, we describe the discovery and optimization of a series of ATP-competitive Akt inhibitors that possess new chemical scaffolds and exhibit potent enzymatic activities and improved in vivo pharmacokinetic profiles. Remarkably, NTQ1062 (compound

  由于 Akt 在肿瘤细胞增殖、存活、代谢、转移和侵袭中的关键作用，Akt 已成为肿瘤学中令人兴奋的靶标。在这里，我们描述了一系列 ATP 竞争性 Akt 抑制剂的发现和优化，这些抑制剂具有新的化学支架并表现出强大的酶活性和改善的体内药代动力学特征。值得注意的是，NTQ1062（化合物22b）在体外和体内都表现出强大的抗肿瘤功效，这是通过优化铰链结合区和连接实现的。NTQ1062的后续研究表明，它具有良好的口服药代动力学特征和对下游生物标志物的剂量依赖性药效学作用。此外，NTQ1062在 PI3K-Akt-mTOR 通路被激活的异种移植模型中表现出强大的抗肿瘤功效。基于其理想的类药特性，NTQ1062目前正在I期临床试验中进行评估，用于治疗晚期实体瘤（CTR20211999）。
• AKT INHIBITOR
  申请人：Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：EP3919491A1

  公开（公告）日：2021-12-08

  The present invention discloses an AKT inhibitor, and specifically relates to a compound represented by formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention further provides a preparation method thereof, and the use thereof in prevention and/or treatment of a disease mediated by AKT protein kinase.

  本发明公开了一种 AKT 抑制剂，具体涉及一种由式 I 代表的化合物或其药学上可接受的盐。本发明进一步提供了其制备方法，及其在预防和/或治疗由 AKT 蛋白激酶介导的疾病中的用途。