(8E,10E,12R,13R,14E,16E,18E)-12-羟基-13-甲基-20-氧代氧杂环二十-8,10,14,16,18-五烯-2,4,5-三基 | 194874-06-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯类和类似物
• 中文名称: (8E,10E,12R,13R,14E,16E,18E)-12-羟基-13-甲基-20-氧代氧杂环二十-8,10,14,16,18-五烯-2,4,5-三基
• 中文别名: 诱凋亡菌素
• 英文名称: apoptolidin
• 英文别名: apoptolidin A；(3E,5E,7E,9R,10R,11E,13E,17S,18S,20S)-20-[(R)-[(2R,3R,4S,5R,6R)-2,4-dihydroxy-6-[(2R)-2-[(2R,4S,5S,6S)-4-hydroxy-5-[(2S,4R,5R,6R)-5-hydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3-methoxypropyl]-3,5-dimethyloxan-2-yl]-hydroxymethyl]-10-[(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4-dihydroxy-5-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-17-hydroxy-18-methoxy-3,5,7,9,13-pentamethyl-1-oxacycloicosa-3,5,7,11,13-pentaen-2-one
• CAS: 194874-06-1
• 化学式: C₅₈H₉₆O₂₁
• 分子量: 1129.39
• InChiKey: WILMROCKORZEMQ-AIUMZUNXSA-N

物化性质

• 熔点：
  128-130°
• 比旋光度：
  21D -5.2° (c = 1.0 in methanol)
• 沸点：
  1108.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.25±0.1 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  87℃
• 溶解度：
  溶于 DMSO、DMF、乙醇或甲醇。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  79
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.81
• 拓扑面积：
  290
• 氢给体数：
  8
• 氢受体数：
  21

制备方法与用途

生物活性

Apoptolidin 是从 Nocardiopsis 细菌中分离得到的一种聚酮类化合物。这种物质是一种选择性线粒体 F1FO ATPase 抑制剂，并且具有诱导细胞凋亡的作用，特别是可以诱导腺病毒型 12 癌基因（包括 ElA）转化的细胞发生凋亡（IC50=10-17 ng/ml），但不会诱导正常细胞发生凋亡。

体外研究

Apoptolidin 对正常细胞和转化细胞都具有细胞毒性。其对 RG-E1A-7、RG-E1A19K-2、RG-E1A54K-9、RG-E1-4 和 Adl2-3Y1 的 IC50 值分别为 11 ng/ml、10 ng/ml、13 ng/ml、10 ng/ml 和 17 ng/ml。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (8E,10E,12R,13R,14E,16E,18E)-12-羟基-13-甲基-20-氧代氧杂环二十-8,10,14,16,18-五烯-2,4,5-三基 在 sodium periodate 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 48.0h， 以87%的产率得到(3R,4S,5R,6R)-4-hydroxy-6-[(2R)-2-[(2R,4S,5S,6S)-4-hydroxy-5-[(2S,4R,5R,6R)-5-hydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3-methoxypropyl]-3,5-dimethyloxan-2-one
  参考文献：
  名称：

  Facile Synthetic Access to and Biological Evaluation of the Macrocyclic Core of Apoptolidin

  摘要：

  [GRAPHICS]Oxidative cleavage of the C-20/C-21 bond in apoptolidin (1) provides two fragments of similar complexity, facilitating a divide-and-diversify strategy for the determination of the structural basis for apoptolidin's biological activity, the remarkably selective induction of apoptosis in sensitive cell lines. The ability of compounds derived from this cleavage to inhibit mitochondrial F0F1-ATPase is reported.

  DOI：

  10.1021/ol0346335
• 作为产物：
  描述：

  (3Z,5Z,7Z,11Z,13Z)-21-{2,4-二羟基-6-[2-({4-羟基-5-[(5-羟基-4-甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基}氧基)-3-甲氧基丙基]-3,5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基}-10-[(3,4-二羟基-5-甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-17,20-二羟基-18-甲氧基-3,5,7,9,13-五甲基氧杂环二十一-3,5,7,11,13-五烯-2-酮 以 various solvent(s) 为溶剂， 生成 (8E,10E,12R,13R,14E,16E,18E)-12-羟基-13-甲基-20-氧代氧杂环二十-8,10,14,16,18-五烯-2,4,5-三基
  参考文献：
  名称：

  Isoapoptolidin:  Structure and Activity of the Ring-Expanded Isomer of Apoptolidin

  摘要：

  graphicApoptolidin (1) is a novel oncolytic lead that induces apoptosis in transformed cell lines with exceptional selectivity. We report the isolation and characterization of a ring-expanded macrolide isomer of apoptolidin: isoapoptolidin (2). The solution conformation of isoapoptolidin is described. The rate of isomerization was measured under biologically relevant conditions and found to approach equilibrium within the time frame of most cell-based assays. Isoapoptolidin's ability to inhibit mitochondrial F0F1-ATPase is over 10-fold less than that of apoptolidin.

  DOI：

  10.1021/ol0266222

文献信息

• Total Synthesis of Apoptolidin: Part 2. Coupling of Key Building Blocks and Completion of the Synthesis
  作者：K. C. Nicolaou、Yiwei Li、Konstantina C. Fylaktakidou、Helen J. Mitchell、Kazuyuki Sugita

  DOI：10.1002/1521-3773(20011015)40:20<3854::aid-anie3854>3.0.co;2-d

  日期：2001.10.15

  No less than 30 stereogenic elements, a highly unsaturated 20-membered macrocyclic system, four carbohydrate units, and unique biological activity, make the natural occurring apoptolidin (1) a challenging synthetic target. The retrosynthetic analysis revealed five key building blocks-three for the construction of the macrolide ring B and two prospective pendant saccharide units-which were synthesized

  不少于30种立体成因元素，高度不饱和的20元大环系统，4个碳水化合物单元以及独特的生物活性，使天然存在的细胞凋亡素（1）成为具有挑战性的合成靶标。逆向合成分析揭示了五个主要结构单元，三个用于大环内酯环B的构建，两个潜在的侧基糖单元，它们以高度会聚的方式合成，然后连接在一起。在最终的脱保护，纯化和表征过程中，Apooptolidin的相当不稳定的性质被证明特别具有挑战性。
• Apoptolidin A: Total Synthesis and Partially Glycosylated Analogues
  作者：Hermut Wehlan、Mario Dauber、M. Teresa Mujica Fernaud、Julia Schuppan、Sonja Keiper、Rainer Mahrwald、M.-Elisa Juarez Garcia、Ulrich Koert

  DOI：10.1002/chem.200600462

  日期：2006.9.25

  The total synthesis of apoptolidin A is described employing an early glycosylation strategy. Strategic disconnections were chosen between C11-C12 (cross-coupling) and C19O-C1 (macrocyclization). The cis-selective glycosylation at C9-OH was achieved with the new SIBA protective group at O2/O3 of the L-glucose residue. Auxiliary substitutents at the 2-position of the 2-deoxy sugars were applied to form

  使用早期糖基化策略描述了凋亡肽A的总合成。在C11-C12（交叉耦合）和C19O-C1（宏环化）之间选择了战略性断开连接。在L-葡萄糖残基的O2 / O3处通过新的SIBA保护基实现了C9-OH处的顺式选择性糖基化。施加2-脱氧糖的2-位的辅助取代基以选择性地形成C27二糖的糖苷键。用CuI-噻吩羧酸盐实现了糖基化的北半部分与糖基化的南半部分的交叉偶联。三羟基羧酸的大环化选择性地产生了20元大环内酯。H 2 SiF 6适合于甲硅烷基醚的最终脱保护和C 21甲基缩酮向半缩酮的转化。
• An Approach to the Site-Selective Diversification of Apoptolidin A with Peptide-Based Catalysts
  作者：Chad A. Lewis、Kate E. Longcore、Scott J. Miller、Paul A. Wender

  DOI：10.1021/np9004932

  日期：2009.10.23

  We report the application of peptide-based catalysts to the site-selective modification of apoptolidin A (1), an agent that displays remarkable selectivity for inducing apoptosis in E1A-transformed cell lines. Key to the approach was the development of an assay suitable for the screening of dozens of catalysts in parallel reactions that could be conducted using only microgram quantities of the starting

  我们报告了基于肽的催化剂在 apoptolidin A ( 1 )的位点选择性修饰中的应用，apoptolidin A 是一种在 E1A 转化细胞系中对诱导细胞凋亡具有显着选择性的试剂。该方法的关键是开发了一种适用于在平行反应中筛选数十种催化剂的检测方法，这些反应只需使用微克量的起始材料即可进行。使用该测定法，鉴定了提供独特产物分布的催化剂（例如11和ent - 11），不同于使用简单催化剂（N,N-二甲基-4-氨基吡啶（10）） 被雇佣。然后用优选的催化剂进行制备反应，以便可以分离和表征独特的、均质的凋亡素类似物。从这些研究中，获得了三种新的凋亡素类似物 ( 12 - 14 )，每种在酰基取代基的位置或附加到天然产物支架上的乙酸酯基团的数量上都不同。然后使用基于 H292 人肺癌细胞系的生长抑制试验对新的凋亡素类似物进行生物学评价。新的类似物表现出与凋亡素 A 相当的活性。
• Structure−Activity Relationships within a Family of Selectively Cytotoxic Macrolide Natural Products
  作者：Arthur R. Salomon、Yongbo Zhang、Haruo Seto、Chaitan Khosla

  DOI：10.1021/ol006767d

  日期：2001.1.1

  of apoptolidin that retains considerable activity against the mitochondrial ATPase but has greatly reduced cellular cytotoxicity. We also demonstrate that a related antifungal natural product, cytovaricin, inhibits the same molecular target. Structural comparison of these macrolides provides insights into their conserved features that are presumably important for biological activity and identifies

  [图：见正文]我们描述了凋亡肽的半合成去糖基化衍生物，该衍生物对线粒体ATPase保留相当大的活​​性，但大大降低了细胞的细胞毒性。我们还证明了相关的抗真菌天然产物细胞毒素可抑制相同的分子靶标。这些大环内酯类化合物的结构比较提供了对它们保守的功能的见解，这些保守的功能可能对生物活性很重要，并在有机合成和生物合成的界面上找到了产生新的选择性细胞毒剂的有前途的途径。
• Toward a Stable Apoptolidin Derivative:  Identification of Isoapoptolidin and Selective Deglycosylation of Apoptolidin
  作者：James D. Pennington、Howard J. Williams、Arthur R. Salomon、Gary A. Sulikowski

  DOI：10.1021/ol026829v

  日期：2002.10.1

  graphicIsoapoptolidin was isolated from crude fermentation extracts of the apoptolidin-producing microorganism Nocardiopsis sp. Apoptolidin isomerizes to isoapoptolidin upon treatment with methanolic triethylamine to establish a 1.4:1 equilibrium mixture of isoapoptolidin and apoptolidin. Semisynthesis of a peracetylated and deglycosylated derivative of apoptolidin is also described.