8-(3-Aminophenyl)-2-chloro-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 英文名称: 8-(3-Aminophenyl)-2-chloro-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
• 英文别名: 8-(3-aminophenyl)-2-chloro-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
• 化学式: C₁₄H₁₁ClN₄O
• 分子量: 286.721
• InChiKey: FREAXMJLGQQWJP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.07
• 拓扑面积：
  72.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  8-(3-Aminophenyl)-2-chloro-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 2,2,2-三氟乙醇 为溶剂， 反应 24.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  作为共价L858R / T790M突变体选择性表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的氧嘧啶并[2,3-d]嘧啶-7-个衍生物的合成及生物学评价

  摘要：

  背景：无小细胞癌（NSCLC）是全球最常见的癌症之一。现在已证明第一代EGFR-TKI（如吉非替尼和厄洛替尼）在具有EGFR激活突变的NSCLC患者中PFS延长。然而，在连续治疗后，大多数情况下患者会因CEE T790M突变而产生耐药性。第二代共价EGFR抑制剂（如afatinib）在临床前模型中对EGFRT790M具有中等程度的抑制作用，但由于T790M突变而在临床上缺乏疗效，原因是第三代EGFR抑制剂具有克服EGFRT790M耐药性突变并降低EGFRWT驱动的毒性的潜力，目前正在积极研究中。 方法：我们以化合物6为主要化合物。我们着重于AMG亲水侧链，接头和Micheal加成受体部分周围的结构修饰。设计并合成了一系列新的草酰吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮衍生物。通过ELISA测定法测试了它们对EGFRWT和EGFRL858R / T790M的激酶抑制活性。SRB试验用于细胞抗增殖评估。

  DOI：

  10.2174/1570180815666180523090558
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl (3-((5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino)phenyl)carbamate 在 二(氰基苯)二氯化钯 、 乙酸酐 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三(邻甲基苯基)磷 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 8-(3-Aminophenyl)-2-chloro-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
  参考文献：
  名称：

  作为共价L858R / T790M突变体选择性表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的氧嘧啶并[2,3-d]嘧啶-7-个衍生物的合成及生物学评价

  摘要：

  背景：无小细胞癌（NSCLC）是全球最常见的癌症之一。现在已证明第一代EGFR-TKI（如吉非替尼和厄洛替尼）在具有EGFR激活突变的NSCLC患者中PFS延长。然而，在连续治疗后，大多数情况下患者会因CEE T790M突变而产生耐药性。第二代共价EGFR抑制剂（如afatinib）在临床前模型中对EGFRT790M具有中等程度的抑制作用，但由于T790M突变而在临床上缺乏疗效，原因是第三代EGFR抑制剂具有克服EGFRT790M耐药性突变并降低EGFRWT驱动的毒性的潜力，目前正在积极研究中。 方法：我们以化合物6为主要化合物。我们着重于AMG亲水侧链，接头和Micheal加成受体部分周围的结构修饰。设计并合成了一系列新的草酰吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮衍生物。通过ELISA测定法测试了它们对EGFRWT和EGFRL858R / T790M的激酶抑制活性。SRB试验用于细胞抗增殖评估。

  DOI：

  10.2174/1570180815666180523090558

文献信息

• Oxopyrido[2,3-<i>d</i>]pyrimidines as Covalent L858R/T790M Mutant Selective Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitors
  作者：Ryan P. Wurz、Liping H. Pettus、Kate Ashton、James Brown、Jian Jeffrey Chen、Brad Herberich、Fang-Tsao Hong、Essa Hu-Harrington、Tom Nguyen、David J. St. Jean、Seifu Tadesse、David Bauer、Michele Kubryk、Jinghui Zhan、Keegan Cooke、Petia Mitchell、Kristin L. Andrews、Faye Hsieh、Dean Hickman、Nataraj Kalyanaraman、Tian Wu、Darren L. Reid、Edward K. Lobenhofer、Dina A. Andrews、Nancy Everds、Roberto Guzman、Andrew T. Parsons、Simon J. Hedley、Jason Tedrow、Oliver R. Thiel、Matthew Potter、Robert Radinsky、Pedro J. Beltran、Andrew S. Tasker

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.5b00193

  日期：2015.9.10

  resistance to the first generation tyrosine kinase inhibitors (TKIs), such as gefitinib and erlotinib. Herein, we describe the optimization of a series of 7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidinyl-derived irreversible inhibitors of EGFR kinase. This led to the discovery of compound 24 which potently inhibits gefitinib-resistant EGFRL858R,T790M with 100-fold selectivity over wild-type EGFR. Compound 24 displays strong

  在非小细胞肺癌（NSCLC），苏氨酸790 -甲硫氨酸790（T790M）点的EGFR激酶突变是获得性抗性的主要原因第一代酪氨酸一种激酶抑制剂（TKI），例如吉非替尼和厄洛替尼。在本文中，我们描述了一系列7-氧吡喃并[2,3 - d ]嘧啶基衍生的EGFR激酶不可逆抑制剂的优化。这导致发现了化合物24，该化合物有效抑制吉非替尼耐药的EGFR L858R，T790M的选择性是野生型EGFR的100倍。化合物24在EGFR L858R，T790M驱动的H1975异种移植模型中显示出针对H1975非小细胞肺癌细胞系，第一系突变HCC827细胞系的强大抗增殖活性，并有望在不存在与抑制野生型EGFR相关的副作用的抗肿瘤活性中发挥重要作用。
• 新型嘧啶并杂环类化合物及制备方法和用途
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN109305967A

  公开（公告）日：2019-02-05

  本发明公开了一种新型嘧啶并杂环类化合物及制备方法和用途，本发明的嘧啶并杂环类化合物的结构如通式I所示，各取代基的定义详见说明书和权利要求书。本发明的嘧啶并杂环类化合物，对双突变型EGFR激酶抑制活性及选择性大大优于现有AZD‑9291，可用于制备抗肿瘤药物，并克服第一代EGFR抑制剂耐药缺陷。
• [EN] SUBSTITUTED 7-OXO-PYRIDO [2, 3-D] PYRIMIDINES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF EGFR / ERBB2 RELATED DISORDERS<br/>[FR] 7-OXO-PYRIDO [2, 3-D] PYRIMIDINES SUBSTITUÉES ET LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DE TROUBLES ASSOCIÉS À EGFR/ERBB2
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2014134308A1

  公开（公告）日：2014-09-04

  The invention encompasses compounds represented by the following general structures: formula (I) and formula (II), wherein X; R1-R3; R11; R12; and R14 are as defined in the claims and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions, uses and methods for prophylaxis and treatment of cancer.
• Synthesis and Biological Evaluation of Oxopyrido[2,3-d] Pyrimidine-7- ones Derivatives as Covalent L858R/T790M Mutant Selective Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitors
  作者：Ao Niu、Yang Wang、Yushe Yang、Jianhai Wei、Jian Ding、Yi Chen、Linjiang Tong、Hua Xie

  DOI：10.2174/1570180815666180523090558

  日期：2019.8.8

  compound 7k showed comparable activity in kinase inhibition assay and cell growth inhibition assay with our lead compound 6. Higher activity and selectivity over EGFRWT were observed in the in vitro antitumour assay comparing compound 7k to AZD-9291. Compound 7a exhibited higher selectivity over EGFRWT in kinase inhibition assay, but poor cell inhibition to NCI-1975 cell line. The in vivo pharmacokinetic

  背景：无小细胞癌（NSCLC）是全球最常见的癌症之一。现在已证明第一代EGFR-TKI（如吉非替尼和厄洛替尼）在具有EGFR激活突变的NSCLC患者中PFS延长。然而，在连续治疗后，大多数情况下患者会因CEE T790M突变而产生耐药性。第二代共价EGFR抑制剂（如afatinib）在临床前模型中对EGFRT790M具有中等程度的抑制作用，但由于T790M突变而在临床上缺乏疗效，原因是第三代EGFR抑制剂具有克服EGFRT790M耐药性突变并降低EGFRWT驱动的毒性的潜力，目前正在积极研究中。 方法：我们以化合物6为主要化合物。我们着重于AMG亲水侧链，接头和Micheal加成受体部分周围的结构修饰。设计并合成了一系列新的草酰吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮衍生物。通过ELISA测定法测试了它们对EGFRWT和EGFRL858R / T790M的激酶抑制活性。SRB试验用于细胞抗增殖评估。