Identification of an Antagonist Targeting G Protein and β-Arrestin Signaling Pathways of 5-HT<sub>7</sub>R
作者:Jeong Hyun Jeong、Haeun Lee、Doyoung Kim、Eunseo Park、Jiwan Woo、Yakdol Cho、Gyochang Keum、Ansoo Lee、Taek Kang、Jeongjin Kim、Hyunah Choo、Sanghee Lee、Byungsun Jeon
DOI:10.1021/acschemneuro.3c00738
日期:2024.3.6
biphenyl-3-yl-dihydroimidazoles 4 as 5-HT7R modulators. Through extensive biological tests of 3 and 4 in G protein and β-arrestin signaling pathways of 5-HT7R, it was determined that 2-(2′-methoxy-[1,1′-biphenyl]-3-yl)-4,5-dihydro-1H-imidazole 4h acted as a 5-HT7R antagonist in both signaling pathways. In in vivo study with Shank3–/– transgenic (TG) mice, the self-grooming behavior test was performed with
考虑到 FDA 批准的治疗自闭症谱系障碍 (ASD) 的药物数量有限,人们在寻找新的候选药物方面做出了巨大的努力。其中,5-HT 7 R 调节剂因其在减轻 ASD 动物模型中的自闭症样行为方面的潜力而受到了相当大的关注。在本研究中,我们设计并合成了联苯-3-基甲基吡咯烷3和联苯-3-基-二氢咪唑4作为5-HT 7 R 调节剂。通过对5-HT 7 R的G蛋白和β-arrestin信号通路中的3和4进行广泛的生物学测试,确定2-(2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-yl)- 4,5-二氢-1 H -咪唑4h在两个信号通路中均充当 5-HT 7 R 拮抗剂。在Shank3 –/–转基因(TG)小鼠的体内研究中,进行了4小时的自我梳理行为测试,导致自我梳理的持续时间显着减少。此外, 4小时的免疫组织化学实验恢复了Shank3 –/– TG小鼠神经发生的减少,这通过双皮质素(DCX)阳性神经元的定量得到证实,表明4小时的治疗潜力。