tert-butyl 4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazol-4-yl)methoxy)piperidine-1-carboxylate | 1296211-56-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: tert-butyl 4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazol-4-yl)methoxy)piperidine-1-carboxylate
• 英文别名: tert-butyl 4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]piperidine-1-carboxylate
• CAS: 1296211-56-7
• 化学式: C₂₃H₂₈Cl₂N₂O₄
• 分子量: 467.392
• InChiKey: ZKHBDABIHODVFL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  560.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.32±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  64.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazol-4-yl)methoxy)piperidine-1-carboxylate 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.5h， 以93%的产率得到5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((哌啶-4-氧基)甲基)异噻唑
  参考文献：
  名称：

  6-（4-{[5-环丙基-3-（2,6-二氯苯基）异恶唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基）-1-甲基-1 H-吲哚-3-羧酸的发现：新型FXR激动剂，用于血脂异常的治疗

  摘要：

  法尼醇X受体（FXR）是核受体“代谢”亚家族的成员。在文献中已经报道了几种FXR激动剂对动物模型中的血浆脂质具有深远的影响。为了发现针对血脂异常和动脉粥样硬化的新颖有效的疗法，我们开发了一系列有效的FXR激动剂，可有效降低LDLr – / –小鼠的血浆LDL和vLDL。为此，发现了新的哌啶基异恶唑系统LY2562175。该分子是体外有效的选择性FXR激动剂，具有强大的脂质调节特性，可降低临床前物种中的LDL和甘油三酸酯，同时提高HDL。LY2562175的临床前ADME特性与在人中每天给药一次相一致，并且最终被推广到临床中以在人中进行评估。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b01161
• 作为产物：
  描述：

  2,6-dichlorobenzohydroximoyl chloride 在 18-冠醚-6 、 四溴化碳 、 potassium tert-butylate 、 二异丁基氢化铝 、 三乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 18.83h， 生成 tert-butyl 4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazol-4-yl)methoxy)piperidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  6-（4-{[5-环丙基-3-（2,6-二氯苯基）异恶唑-4-基]甲氧基}哌啶-1-基）-1-甲基-1 H-吲哚-3-羧酸的发现：新型FXR激动剂，用于血脂异常的治疗

  摘要：

  法尼醇X受体（FXR）是核受体“代谢”亚家族的成员。在文献中已经报道了几种FXR激动剂对动物模型中的血浆脂质具有深远的影响。为了发现针对血脂异常和动脉粥样硬化的新颖有效的疗法，我们开发了一系列有效的FXR激动剂，可有效降低LDLr – / –小鼠的血浆LDL和vLDL。为此，发现了新的哌啶基异恶唑系统LY2562175。该分子是体外有效的选择性FXR激动剂，具有强大的脂质调节特性，可降低临床前物种中的LDL和甘油三酸酯，同时提高HDL。LY2562175的临床前ADME特性与在人中每天给药一次相一致，并且最终被推广到临床中以在人中进行评估。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b01161

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING FXR<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS POUR MODULER LE FXR
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2009012125A1

  公开（公告）日：2009-01-22

  Compounds of formula (I): formula (I) wherein variables are as defined herein and their pharmaceutical compositions and methods of use are disclosed as useful for treating dyslipidemia and diseases related to dyslipidemia.

  公式(I)的化合物：其中变量如本文所述定义，其药物组合物及其用途被披露为用于治疗血脂异常以及与血脂异常相关的疾病。
• Discovery of Tropifexor (LJN452), a Highly Potent Non-bile Acid FXR Agonist for the Treatment of Cholestatic Liver Diseases and Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH)
  作者：David C. Tully、Paul V. Rucker、Donatella Chianelli、Jennifer Williams、Agnès Vidal、Phil B. Alper、Daniel Mutnick、Badry Bursulaya、James Schmeits、Xiangdong Wu、Dingjiu Bao、Jocelyn Zoll、Young Kim、Todd Groessl、Peter McNamara、H. Martin Seidel、Valentina Molteni、Bo Liu、Andrew Phimister、Sean B. Joseph、Bryan Laffitte

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00907

  日期：2017.12.28

  non-bile acid FXR agonists that introduce a bicyclic nortropine-substituted benzothiazole carboxylic acid moiety onto a trisubstituted isoxazole scaffold. Herein, we report the discovery of 1 (tropifexor, LJN452), a novel and highly potent agonist of FXR. Potent in vivo activity was demonstrated in rodent PD models by measuring the induction of FXR target genes in various tissues. Tropifexor has advanced

  法尼醇X受体（FXR）是一种核受体，可作为胆汁酸代谢和信号转导的主要调节剂。FXR的激活抑制胆汁酸的合成并增加胆汁酸的结合，转运和排泄，从而保护肝脏免受胆​​汁积聚的有害影响，从而导致人们对FXR作为治疗胆汁淤积和非酒精性脂肪性肝炎的治疗靶标产生了浓厚的兴趣。我们确定了一系列新型的强效非胆汁酸FXR激动剂，该激动剂可将双环的奥氮平取代的苯并噻唑羧酸部分引入三取代的异恶唑支架上。在此，我们报告1的发现（tropifexor，LJN452），一种新型且高效的FXR激动剂。通过测量各种组织中FXR靶基因的诱导，在啮齿类动物PD模型中证明了体内活性很强。Tropifexor已进入NASH和PBC患者的2期人类临床试验。
• COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING FXR
  申请人：Genin Michael James

  公开号：US20100152166A1

  公开（公告）日：2010-06-17

  Compounds of formula (I): formula (I) wherein variables are as defined herein and their pharmaceutical compositions and methods of use are disclosed as useful for treating dyslipidemia and diseases related to dyslipidemia.

  公式（I）的化合物：公式（I）其中变量如本文所定义，并且其制药组合物和使用方法被披露为治疗血脂异常和与血脂异常相关的疾病的有用药物。
• Compounds and methods for modulating FXR
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：US08153624B2

  公开（公告）日：2012-04-10

  Compounds of formula (I): formula (I) wherein variables are as defined herein and their pharmaceutical compositions and methods of use are disclosed as useful for treating dyslipidemia and diseases related to dyslipidemia.

  公式（I）的化合物：公式（I）其中变量的定义如此处所述，并且其药物组合物和使用方法被披露为治疗血脂异常和与血脂异常相关的疾病有用。
• FXR SMALL MOLECULE AGONIST AND PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF
  申请人：Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences

  公开号：EP3957640A1

  公开（公告）日：2022-02-23

  An FXR small molecule agonist and a preparation method therefor and a use thereof, having a structure as shown in formula (I). The compound represented by formula (I) has FXR agonistic activity and is capable of preparing drugs for treatment of FXR-related diseases.

  一种FXR小分子激动剂及其制备方法和用途，其结构如公式(I)所示。公式(I)所代表的化合物具有FXR激动活性，并可用于制备治疗FXR相关疾病的药物。