CCT 129202; 2-[4-[6-氯-2-(4-二甲基氨基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]哌嗪-1-基]-N-(噻唑-2-基)乙酰胺 | 942947-93-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: CCT 129202; 2-[4-[6-氯-2-(4-二甲基氨基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]哌嗪-1-基]-N-(噻唑-2-基)乙酰胺
• 中文别名: 2-[4-[6-氯-2-(4-二甲基氨基苯基)-3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-7-基]哌嗪-1-基]-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；CCT129202;2-[4-[6-氯-2-(4-二甲基氨基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]哌嗪-1-基]-N-(噻唑-2-基)乙酰胺
• 英文名称: CCT 129202
• 英文别名: 2-(4-(6-chloro-2-(4-(dimethylamino)phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)piperazin-1-yl)-N-(thiazol-2-yl)acetamide；2-[4-[6-chloro-2-[4-(dimethylamino)phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]piperazin-1-yl]-N-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide
• CAS: 942947-93-5
• 化学式: C₂₃H₂₅ClN₈OS
• 分子量: 497.024
• InChiKey: QYKHWEFPFAGNEV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.427
• 溶解度：
  DMSO：1 mg/mL（2.01 mM；需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  122
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

生物活性

CCT129202是一种ATP竞争性的pan-Aurora抑制剂。针对Aurora A、B和C时，其IC50值分别为0.042 μM、0.198 μM和0.227 μM。虽然对FGFR3、GSK3β和PDGFRβ的作用较弱。

Target	Value
Aurora A	42 nM
Aurora B	198 nM
Aurora C	227 nM

体外研究

CCT129202表现为ATP竞争性抑制剂，其Ki值为重组Aurora A激酶的49.8 nM。在1 μM浓度下，CCT129202对Aurora A和Aurora B表现出高度选择性，分别抑制达92%和60%，同时轻微抑制FGFR3（抑制率为27%），而不影响CRAF。

当作用于人类肿瘤细胞系时，CCT129202能够抑制增殖。其GI50值范围从对MV4-11细胞的0.08 μM到MDA-MB-157细胞的1.7 μM不等。不断增长的Aurora A和Aurora B表达水平会导致畸形有丝分裂。在0.7 μM CCT129202处理下，含≥4N DNA的HCT116细胞会出现凋亡现象，并且这种作用具有时间依赖性。CCT129202还导致组蛋白H3磷酸化降低和p53蛋白稳定性的提高，这些变化分别与Aurora B和Aurora A抑制相关。

在浓度依赖性的作用下，CCT129202处理HCT116、HT29和Hela细胞能够诱导p21上调，并导致Rb蛋白磷酸化和E2F活性的降低。

体内研究

在皮下注射HCT116结肠移植瘤的小鼠模型中，CCT129202以100 mg/kg的剂量给药后30分钟内，引起组蛋白H3磷酸化的下降约50%。经过9天的处理后，明显抑制了肿瘤生长，与对照组相比，抑制率为57.7%。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-(4-(2-amino-5-chloro-3-nitropyridin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(thiazol-2-yl)acetamide 、 对二甲氨基苯甲醛 在 sodium dithionite 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 3.5h， 以10%的产率得到CCT 129202; 2-[4-[6-氯-2-(4-二甲基氨基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]哌嗪-1-基]-N-(噻唑-2-基)乙酰胺
  参考文献：
  名称：

  Enzyme Inhibitors

  摘要：

  式(I)的化合物是极光激酶抑制剂：其中X是—N—、—CH2—N—、—CH2—CH—或—CH—；R1是式(IA)的基团，其中Z是—CH2—、—NH—、-O-、—S(O)—、—S—、—S(O)2或具有3-7个环原子的二价单环碳环或杂环基团；Alk是任选取代的二价C1-C6亚烷基基团；A是氢或任选取代的具有5-7个环原子的单环碳环或杂环环；r、s和t独立地为0或1，前提是当A为氢时，至少一个r和s为1；R2是卤素、—CN、—CF3、—OCH3或环丙基；R3是式(IB)的基团，其中Q是氢或任选取代的苯基或具有5或6个环原子的单环杂环环；Z<1>是—S—、—S(O)—、—S(O)2—、—O—、—SO2NH—、—NHSO2—、NHC(═O)NH、—NH(C═S)NH—或—N(R4)—，其中R4是氢、C1-C3烷基、环烷基或苄基；Alk<1>和Alk<2>独立地是任选取代的二价C1-C3亚烷基基团；m、n和p独立地为0或1。数据来自esp@cenet数据库—Worldwide d77。

  公开号：

  US20090247507A1

文献信息

• Enzyme Inhibitors
  申请人：Bavetsias Vassilios

  公开号：US20090247507A1

  公开（公告）日：2009-10-01

  Compounds of formula (I), are aurora kinase inhibitors: wherein X is —N—, —CH2—N—, —CH2—CH—, or —CH—; R1 is a radical of formula (IA) wherein Z is —CH2—, —NH—, -0-, —S(O)— —S—, —S(O)2 or a divalent monocyclic carbocyclic or heterocyclic radical having 3-7 ring atoms; Alk is an optionally substituted divalent C1-C6 alkylene radical; A is hydrogen or an optionally substituted monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring having 5-7 ring atoms; r, s and t are independently 0 or 1, provided that when A is hydrogen then at least one of r and s is 1; R2 is halogen, —CN, —CF3, —OCH3, or cyclopropyl; and R3 is a radical of formula (IB) wherein Q is hydrogen or an optionally substituted phenyl or monocyclic heterocyclic ring with 5 or 6 ring atoms; Z&It;1> is —S—, —S(O)—, —S(O)2—, —O—, —SO2NH—, —NHSO2—, NHC(═O)NH, —NH(C═S)NH—, Or —N(R4)—wherein R4 is hydrogen, C1-C3 alkyl, cycloalkyl, or benzyl; and Alk&It;1> and Alk&It;2> are, independently, optionally substituted divalent C1-C3 alkylene radicals; and m, n and p are independently 0 or 1. Data supplied from the esp@cenet datatbase—Worldwide d77

  式(I)的化合物是极光激酶抑制剂：其中X是—N—、—CH2—N—、—CH2—CH—或—CH—；R1是式(IA)的基团，其中Z是—CH2—、—NH—、-O-、—S(O)—、—S—、—S(O)2或具有3-7个环原子的二价单环碳环或杂环基团；Alk是任选取代的二价C1-C6亚烷基基团；A是氢或任选取代的具有5-7个环原子的单环碳环或杂环环；r、s和t独立地为0或1，前提是当A为氢时，至少一个r和s为1；R2是卤素、—CN、—CF3、—OCH3或环丙基；R3是式(IB)的基团，其中Q是氢或任选取代的苯基或具有5或6个环原子的单环杂环环；Z<1>是—S—、—S(O)—、—S(O)2—、—O—、—SO2NH—、—NHSO2—、NHC(═O)NH、—NH(C═S)NH—或—N(R4)—，其中R4是氢、C1-C3烷基、环烷基或苄基；Alk<1>和Alk<2>独立地是任选取代的二价C1-C3亚烷基基团；m、n和p独立地为0或1。数据来自esp@cenet数据库—Worldwide d77。
• Enzyme inhibitors
  申请人：Cancer Research Technology Limited

  公开号：US08088761B2

  公开（公告）日：2012-01-03

  Compounds of formula (I), are aurora kinase inhibitors: wherein X is —N—, —CH2-N—, —CH2-CH—, or —CH—; R1 is a radical of formula (IA) wherein Z is —CH2-, —NH—, -0-, —S(O)— —S—, —S(O)2 or a divalent monocyclic carbocyclic or heterocyclic radical having 3-7 ring atoms; Alk is an optionally substituted divalent C1-C6 alkylene radical; A is hydrogen or an optionally substituted monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring having 5-7 ring atoms; r, s and t are independently 0 or 1, provided that when A is hydrogen then at least one of r and s is 1; R2 is halogen, —CN, —CF3, —OCH3, or cyclopropyl; and R3 is a radical of formula (IB) wherein Q is hydrogen or an optionally substituted phenyl or monocyclic heterocyclic ring with 5 or 6 ring atoms; Z&It;1> is —S—, —S(O)—, —S(O)2-, —O—, —SO2NH—, —NHSO2-, NHC(═O)NH, —NH(C═S)NH—, Or —N(R4)— wherein R4 is hydrogen, C1-C3 alkyl, cycloalkyl, or benzyl; and Alk&It;1> and Alk&It;2> are, independently, optionally substituted divalent C1-C3 alkylene radicals; and m, n and p are independently 0 or 1.

  式（I）的化合物是极光激酶抑制剂：其中X是- N-，- CH2-N-，- CH2-CH-或- CH-；R1是式（IA）的基团，其中Z是- CH2-，- NH-，- 0-，- S（O）-，- S-，- S（O）2或具有3-7个环原子的二价单环芳环或杂环基团；Alk是可选取代的二价C1-C6烷基链基团；A是氢或具有5-7个环原子的可选取代的单环芳环或杂环；r，s和t独立地为0或1，前提是当A为氢时，至少有一个r和s为1；R2是卤素，- CN，- CF3，- OCH3或环丙基；R3是式（IB）的基团，其中Q是氢或可选取代的具有5或6个环原子的苯基或单环杂环；Z1是- S-，- S（O）-，- S（O）2-，- O-，- SO2NH-，- NHSO2-，NHC（=O）NH，- NH（C= S）NH-或- N（R4）-，其中R4是氢，C1-C3烷基，环烷基或苯甲基；Alk1和Alk2是独立的可选取代的二价C1-C3烷基链基团；m，n和p独立地为0或1。
• ENZYME INHIBITORS
  申请人：Cancer Research Technology Limited

  公开号：EP1963315B1

  公开（公告）日：2014-10-08
• METHODS FOR TREATING FIBROSIS
  申请人：Children's Hospital Medical Center

  公开号：EP3752161A1

  公开（公告）日：2020-12-23
• TFEB PHOSPHORYLATION INHIBITORS AND USES THEREOF
  申请人：Ballabio Andrea

  公开号：US20140038920A1

  公开（公告）日：2014-02-06

  The invention refers to TFEB phosphorylation inhibitors. Such molecules have a therapeutic applicability in all disorders that need induction of the cell authophagic/lysosomal system, such as lysosomal storage disorders, neurodegenerative diseases, hepatic diseases, muscle diseases and metabolic diseases.