1-ethyl-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine | 1337533-03-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡唑并嘧啶类
• 英文名称: 1-ethyl-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
• 英文别名: 1-ethyl-3-iodopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
• CAS: 1337533-03-5
• 化学式: C₇H₈IN₅
• 分子量: 289.079
• InChiKey: KHXRLOSMYQPADV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  431.1±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  2.28±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  69.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-ethyl-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine 在 甲醇 、 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 copper(l) iodide 、 四(三苯基膦)钯 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 5-((4-amino-1-ethyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)ethynyl)-N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)isoquinolin-1-amine
  参考文献：
  名称：

  刚性化显着提高了RAF激酶的抑制剂选择性。

  摘要：

  一种实现针对RAF激酶（一种重要的癌症药物靶标）的抑制剂特异性的有效方法，是靶向激酶域的单体非活性状态构象，与大多数其他激酶不同，该构象可以容纳含磺酰胺的药物，例如维罗非尼和dabrafenib是因为存在一个特定于失活的RAF激酶的独特口袋。我们先前报道了另一种策略，其中非选择性吡唑并[3,4-d]嘧啶类抑制剂通过闭环刚性化可为RAF激酶提供适度但可观的选择性增加。在这里，我们表明，将刚性化策略进一步应用于不同的基于吡唑并嘧啶的支架可大大提高RAF激酶的选择性。晶体结构分析证实了我们的抑制剂设计假说，揭示了2l参与了通常与辨别能力差的抑制剂相关的BRAF的活性状构象。当针对一组不同的癌细胞系进行筛选时，优化的抑制剂2l主要抑制预期的携带BRAFV600E的细胞系的增殖，这与其动能组选择性一致。这些结果表明，刚性化可能是增强针对蛋白激酶的抑制剂选择性的通用而有力的策略，这可能会开辟其他方法无

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.9b00194
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶 在 N-碘代丁二酰亚胺 、 caesium carbonate 作用下， 以 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 1-ethyl-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  通过虚拟筛选和传统设计鉴定 PKR 的有效和选择性抑制剂

  摘要：

  蛋白激酶 RNA 激活 (PKR) 抑制被认为与免疫学相关，因为它有可能减少巨噬细胞和树突细胞对细菌的反应及其在 TNFα 下游的信号传导。PKR 还与神经科学适应症有关，例如阿尔茨海默病，因为它被双链 DNA (dsDNA) 病毒 HSV1 激活，这种病毒被认为在 AD 的发展中很重要。探索 PKR 与现有工具分子（如三环羟吲哚 C16）的机制作用的研究因这种 ATP 竞争性 I 型激酶抑制剂的选择性差而蒙上阴影。II 型激酶先导物，例如文献中的苯并噻吩或吡唑并嘧啶支架，其选择性特征同样较差。像这样，有必要确定更有效和更具选择性的化学物质，以更好地了解 PKR 生物学。采取了双重方法。该策略的第一步包括对 AbbVie 化合物集合进行虚拟筛选。寻求结合基于药效团和基于 GPU 形状的筛选，以从混杂的先导物中识别选择性化学物质。该策略的第二步遵循传统的化合物设计。此步骤从具有 PKR 交叉

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2022.129047

文献信息

• 3-ACETYLENYL-PYRAZOLE-PYRIMIDINE DERIVATIVE, AND PREPARATION METHOD THEREFOR AND USES THEREOF
  申请人：Si Chuan University

  公开号：US20170305920A1

  公开（公告）日：2017-10-26

  The present invention relates to the field of chemical and medicine, more particularly, 3-ethynylpyrazolopyrimidine derivatives and their preparation methods and uses. The invention provides a 3-ethynylpyrazolopyrimidine derivative, and the structure is shown in formula I. The present invention also provides preparation methods and use of 3-ethynylpyrazolopyrimidine derivatives, comprising the compounds and derivatives, and their pharmaceutical compositions for the use of the treatment and prevention of tumors.

  本发明涉及化学和药物领域，更具体地涉及3-乙炔吡唑吡嘧啶衍生物及其制备方法和用途。该发明提供了一种3-乙炔吡唑吡嘧啶衍生物，其结构如公式I所示。本发明还提供了3-乙炔吡唑吡嘧啶衍生物的制备方法和用途，包括该化合物和衍生物，以及它们的药物组合物，用于治疗和预防肿瘤。
• From Lead to Drug Candidate: Optimization of 3-(Phenylethynyl)-1<i>H</i>-pyrazolo[3,4-<i>d</i>]pyrimidin-4-amine Derivatives as Agents for the Treatment of Triple Negative Breast Cancer
  作者：Chun-Hui Zhang、Kai Chen、Yan Jiao、Lin-Li Li、Ya-Ping Li、Rong-Jie Zhang、Ming-Wu Zheng、Lei Zhong、Shen-Zhen Huang、Chun-Li Song、Wan-Ting Lin、Jiao Yang、Rong Xiang、Bing Peng、Jun-Hong Han、Guang-Wen Lu、Yu-Quan Wei、Sheng-Yong Yang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00943

  日期：2016.11.10

  structural optimization toward a previously disclosed Src inhibitor, compound 1, which showed high potency in the treatment of triple negative breast cancer (TNBC) both in vitro and in vivo but had considerable toxicity. A series of 3-(phenylethynyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives were synthesized. In vitro cell-based phenotypic screening together with in vivo assays and structure–activity

  本文中，我们报告了针对先前公开的Src抑制剂化合物1进行结构优化的复杂过程，该化合物在体外和体内均显示出对三阴性乳腺癌（TNBC）的高治疗能力，但具有相当大的毒性。合成了一系列的3-（苯基乙炔基）-1 H-吡唑并[3,4- d ]嘧啶-4-胺衍生物。最终基于体外细胞的表型筛选，以及体内测定和结构-活性关系（SAR）研究最终导致了N-（3-（（4-氨基-1-（反式-4-羟基环己基）-1 H）的发现-吡唑并[3,4- d ]嘧啶-3-基）乙炔基）-4-甲基苯基）-4-甲基-3-（三氟甲基）苯甲酰胺（13an）。13an是一种多激酶抑制剂，可有效抑制Src（IC 50 = 0.003μM），KDR（IC 50 = 0.032μM）和几种参与MAPK信号转导的激酶。该化合物在体外和体内均显示出有效的抗TNBC活性，并具有良好的药代动力学特性和低毒性。还研究了抗TNBC的作用机理。总体而言，本研究获
• Effects of rigidity on the selectivity of protein kinase inhibitors
  作者：Amir Assadieskandar、Caiqun Yu、Pierre Maisonneuve、Xu Liu、Ying-Chu Chen、G.K. Surya Prakash、Igor Kurinov、Frank Sicheri、Chao Zhang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.01.053

  日期：2018.2

  strategies for discovering selective kinase inhibitors are target-centric as they often target certain structural or reactive features in the target kinase. In the absence of such prominent features, there is a lack of general methods for discovering selective inhibitors. Here we describe a new strategy that exploits conformational flexibility of kinases for achieving selective kinase inhibition. Through

  建立发现选择性激酶抑制剂的策略是以靶标为中心的，因为它们通常靶向靶标激酶中的某些结构或反应性特征。在没有这些突出特征的情况下，缺乏发现选择性抑制剂的通用方法。在这里，我们描述了一种新的策略，该策略利用激酶的构象灵活性来实现选择性激酶抑制。通过闭环，我们设计并合成了一组含异喹啉化合物，作为含酰胺基苯基母体化合物的刚性类似物。与母体化合物相比，这些类似物有效抑制激酶，包括Abl和BRAF，但对某些其他激酶的抑制作用减弱。序列分析表明，许多被含异喹啉化合物有效抑制的激酶在其催化结构域中均含有一个长插入片段。与BRAF结合的一种刚性化合物的晶体结构证实了其结合模式。我们的发现突出了一种新型刚性化策略的潜力，该策略可以改善激酶抑制剂的选择性。
• CHEMICAL COMPOUNDS
  申请人：Axten Jeffrey Michael

  公开号：US20120077828A1

  公开（公告）日：2012-03-29

  The invention is directed to substituted indoline derivatives. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula I: wherein R 1 , R 2 , and R 3 are defined herein. The compounds of the invention are inhibitors of PERK and can be useful in the treatment of cancer, ocular diseases, and diseases associated with activated unfolded protein response pathways, such as Alzheimer's disease, stroke, Type 1 diabetes Parkinson disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, myocardial infarction, cardiovascular disease, atherosclerosis, and arrhythmias, and more specifically cancers of the breast, colon, pancreatic, and lung. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting PERK activity and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.

  本发明涉及取代的吲哚啉衍生物。具体而言，本发明涉及按式I所示的化合物：其中R1、R2和R3在此定义。本发明的化合物是PERK的抑制剂，可用于治疗癌症、眼部疾病和与激活的未折叠蛋白质应答途径相关的疾病，如阿尔茨海默病、中风、1型糖尿病帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、心肌梗死、心血管疾病、动脉硬化和心律失常，更具体地，乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和肺癌。因此，本发明进一步涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明还涉及使用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物抑制PERK活性和治疗相关疾病的方法。
• Chemical compounds
  申请人：Axten Jeffrey Michael

  公开号：US08598156B2

  公开（公告）日：2013-12-03

  The invention is directed to substituted indoline derivatives. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula I: wherein R1, R2, and R3 are defined herein. The compounds of the invention are inhibitors of PERK and can be useful in the treatment of cancer, ocular diseases, and diseases associated with activated unfolded protein response pathways, such as Alzheimer's disease, stroke, Type 1 diabetes Parkinson disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, myocardial infarction, cardiovascular disease, atherosclerosis, and arrhythmias, and more specifically cancers of the breast, colon, pancreatic, and lung. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting PERK activity and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.

  本发明涉及取代的吲哚啉衍生物。具体而言，本发明涉及符合公式I的化合物：其中R1，R2和R3在此定义。本发明的化合物是PERK的抑制剂，可用于治疗癌症、眼部疾病以及与激活的未折叠蛋白质反应途径相关的疾病，例如阿尔茨海默病、中风、1型糖尿病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、心肌梗死、心血管疾病、动脉粥样硬化和心律失常，更具体地是乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和肺癌。因此，本发明进一步涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明还涉及使用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物来抑制PERK活性和治疗与其相关的疾病的方法。