(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl (2S)-cyclopentyl(hydroxy)2-thienylacetate | 440676-10-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 奎宁环
• 英文名称: (3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl (2S)-cyclopentyl(hydroxy)2-thienylacetate
• 英文别名: (2S)-2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-thien-2-ylacetic acid (3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl ester；(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(2S)-cyclopentyl(hydroxy)2-thienylacetate；[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thiophen-2-ylacetate
• CAS: 440676-10-8
• 化学式: C₁₈H₂₅NO₃S
• 分子量: 335.467
• InChiKey: RBDHPXXRYPWNOU-MAUKXSAKSA-N

物化性质

• 熔点：
  157.3-158.7 °C
• 沸点：
  479.3±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.27±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.72
• 拓扑面积：
  78
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl (2S)-cyclopentyl(hydroxy)2-thienylacetate 在 sodium hydroxide 作用下， 生成 2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸
  参考文献：
  名称：

  Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same

  摘要：

  式(I)的化合物，其中B是苯环、含有一个或多个杂原子的5至10元杂芳香族基团，或萘基、5,6,7,8-四氢萘基、苯并[1,3]二氧杂环戊基或联苯基团；R1、R2和R3各自独立地表示氢或卤素原子，或羟基、苯基、—OR7、—SR7、—NR7R8、—NHCOR7、—CONR7R8、—CN、—NO2、—COOR7或CF3基团，或直链或支链、取代或未取代的低级烷基基团，其中R7和R8各自独立地表示氢原子、直链或支链的低级烷基基团，或一起形成脂环族环；或者R1和R2一起形成芳香族或脂环族环或杂环基团。n是0至4的整数；A表示选自—CH2—、—CH═CR9—、—CR9═CH—、—CR9R10—、—CO—、—O—、—S—、—S(O)—、—S(O)2—和NR9的基团，其中R9和R10各自独立地表示氢原子、直链或支链的低级烷基基团，或一起形成脂环族环；m是0至8的整数，条件是当m=0时，A不是—CH2—；p是1至2的整数，并且氮杂双环环上的取代可以在2、3或4位，包括所有可能的不对称碳构型；R4表示具有结构：(式II)的基团，其中R11表示氢或卤素原子、羟基、烷氧基、硝基、氰基、—CO2R12或—NR12R13，其中R12和R13相同或不同，并选自氢和直链或支链的低级烷基基团，或直链或支链、取代或未取代的低级烷基基团；R5表示1至7个碳原子的烷基基团、含有2至7个碳原子的烯基基团，或具有式(III)的基团，其中q=1或2，且R11如上定义；R6表示氢原子、羟基、甲基或—CH2OH基团；X-表示药物上可接受的单或多元酸的阴离子。

  公开号：

  US20040072863A1
• 作为产物：
  描述：

  oxothien-2-yl-acetic acid 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3(R)-yl ester 、 Cyclopentylmagnesium chloride 在 水 、 氯化铵 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 为溶剂， 以15%的产率得到(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl (2S)-cyclopentyl(hydroxy)2-thienylacetate
  参考文献：
  名称：

  发现新型（3 R）-喹啉醇酯季铵衍生物作为强效和长效毒蕈碱类拮抗剂，吸入后具有最小的全身暴露潜力：（3 R）-3-{[羟基（二-2-噻吩基）的鉴定）乙酰基]氧基} -1-（3-苯氧基丙基）-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物（Aclidinium Bromide）

  摘要：

  这项工作的目的是发现一种新型的长效毒蕈碱型M 3拮抗剂，用于吸入治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD），与目前的抗毒蕈碱剂相比，具有潜在的改善的风险效益。合成并评价了一系列新的（3 R）-喹啉醇酯的季铵衍生物。根据其总体情况，（3 R）-3-{[羟基（二-2-噻吩基）乙酰基]氧基} -1-（3-苯氧基丙基）-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物（溴化ac啶）成为每日维护一次的候选物治疗COPD。该化合物是有效的毒蕈碱拮抗剂，在体内具有长效作用，并且在人血浆中具有快速水解作用，从而最大程度地减少了诱发类相关的全身性副作用的可能性。溴化阿地铵目前处于III期开发中，用于维持治疗COPD患者。

  DOI：

  10.1021/jm900132z

文献信息

• US7879874B2
  申请人：——

  公开号：US7879874B2

  公开（公告）日：2011-02-01
• US7893087B2
  申请人：——

  公开号：US7893087B2

  公开（公告）日：2011-02-22
• Discovery of Novel Quaternary Ammonium Derivatives of (3<i>R</i>)-Quinuclidinol Esters as Potent and Long-Acting Muscarinic Antagonists with Potential for Minimal Systemic Exposure after Inhaled Administration: Identification of (3<i>R</i>)-3-{[Hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane Bromide (Aclidinium Bromide)
  作者：María Prat、Dolors Fernández、M. Antonia Buil、María I. Crespo、Gaspar Casals、Manuel Ferrer、Laia Tort、Jordi Castro、Juan M. Monleón、Amadeu Gavaldà、Montserrat Miralpeix、Israel Ramos、Teresa Doménech、Dolors Vilella、Francisca Antón、Josep M. Huerta、Sonia Espinosa、Manuel López、Sonia Sentellas、Marisa González、Joan Albertí、Victor Segarra、Alvaro Cárdenas、Jorge Beleta、Hamish Ryder

  DOI：10.1021/jm900132z

  日期：2009.8.27

  risk−benefit profile compared with current antimuscarinic agents. A series of novel quaternary ammonium derivatives of (3R)-quinuclidinol esters were synthesized and evaluated. On the basis of its overall profile, (3R)-3-[hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide (aclidinium bromide) emerged as a candidate for once-daily maintenance treatment of COPD

  这项工作的目的是发现一种新型的长效毒蕈碱型M 3拮抗剂，用于吸入治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD），与目前的抗毒蕈碱剂相比，具有潜在的改善的风险效益。合成并评价了一系列新的（3 R）-喹啉醇酯的季铵衍生物。根据其总体情况，（3 R）-3-[羟基（二-2-噻吩基）乙酰基]氧基} -1-（3-苯氧基丙基）-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物（溴化ac啶）成为每日维护一次的候选物治疗COPD。该化合物是有效的毒蕈碱拮抗剂，在体内具有长效作用，并且在人血浆中具有快速水解作用，从而最大程度地减少了诱发类相关的全身性副作用的可能性。溴化阿地铵目前处于III期开发中，用于维持治疗COPD患者。
• Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
  申请人：——

  公开号：US20040072863A1

  公开（公告）日：2004-04-15

  A compound of formula (I), wherein B is a phenyl ring, a 5 to 10 membered heteroaromatic group containing one or more heteroatoms, or a naphthalenyl, 5,6,7,8-tetrahydronaphthalenyl, benzo[1,3]dioxolyl, or biphenyl group; R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen or halogen atom, or a hydroxy group, a phenyl group, —OR 7 , —SR 7 , —NR 7 R 8 , —NHCOR 7 , —CONR 7 R 8 , —CN, —NO 2 , —COOR 7 or CF 3 group, or a strait or branched, substituted or unsubstituted lower alkyl group, wherein R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom, a straight or branched lower alkyl group, or together form an alicyclic ring; or R 1 and R 2 together form an aromatic or alicyclic ring or a heterocyclic group. n is an integer from 0 to 4; A represents a group selected from —CH 2 —, —CH═CR 9 —, —CR 9 ═CH—, —CR 9 R 10 —, —CO—, —O—, —S—, —S(O)—, —S(O) 2 — and NR 9 , wherein R 9 and R 10 each independently represent a hydrogen atom, a straight or branched lower alkyl group, or together form an alicyclic ring; m is an integer from 0 to 8, provided that when m=0, A is not —CH 2 —; p is an integer from 1 to 2 and the substitution in the azonia bicyclic ring may be in the 2, 3 or 4 position including all possible configurations of the asymmetric carbons; R 4 represents a group of structure: (Formulae II) wherein R 11 represents a hydrogen or halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, a nitro group, a cyano group, —CO 2 R 12 or —NR 12 R 13 , wherein R 12 and R 13 are identical or different and are selected from hydrogen and straight or branched lower alkyl groups, or a straight or branched, substituted or unsubstituted lower alkyl group; R 5 represents an alkyl group of 1 to 7 carbon atoms, an alkenyl group containing 2 to 7 carbon atoms, or a group of formula (III) wherein q=1 or 2 and R 11 iss a defined above; R 6 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a methyl group or a —CH 2 OH group; and X − represents a pharmaceutically acceptable anion of a mono or polyvalent acid. 1

  式(I)的化合物，其中B是苯环、含有一个或多个杂原子的5至10元杂芳香族基团，或萘基、5,6,7,8-四氢萘基、苯并[1,3]二氧杂环戊基或联苯基团；R1、R2和R3各自独立地表示氢或卤素原子，或羟基、苯基、—OR7、—SR7、—NR7R8、—NHCOR7、—CONR7R8、—CN、—NO2、—COOR7或CF3基团，或直链或支链、取代或未取代的低级烷基基团，其中R7和R8各自独立地表示氢原子、直链或支链的低级烷基基团，或一起形成脂环族环；或者R1和R2一起形成芳香族或脂环族环或杂环基团。n是0至4的整数；A表示选自—CH2—、—CH═CR9—、—CR9═CH—、—CR9R10—、—CO—、—O—、—S—、—S(O)—、—S(O)2—和NR9的基团，其中R9和R10各自独立地表示氢原子、直链或支链的低级烷基基团，或一起形成脂环族环；m是0至8的整数，条件是当m=0时，A不是—CH2—；p是1至2的整数，并且氮杂双环环上的取代可以在2、3或4位，包括所有可能的不对称碳构型；R4表示具有结构：(式II)的基团，其中R11表示氢或卤素原子、羟基、烷氧基、硝基、氰基、—CO2R12或—NR12R13，其中R12和R13相同或不同，并选自氢和直链或支链的低级烷基基团，或直链或支链、取代或未取代的低级烷基基团；R5表示1至7个碳原子的烷基基团、含有2至7个碳原子的烯基基团，或具有式(III)的基团，其中q=1或2，且R11如上定义；R6表示氢原子、羟基、甲基或—CH2OH基团；X-表示药物上可接受的单或多元酸的阴离子。