2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 | 1414475-01-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 硼酸衍生物
• 中文名称: 2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
• 英文名称: tert-butyl (2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)ethyl)carbamate
• 英文别名: {2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl}carbamic acid tert-butyl ester；tert-butyl N-[2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]carbamate
• CAS: 1414475-01-6
• 化学式: C₁₆H₂₈BN₃O₄
• 分子量: 337.227
• InChiKey: REFRJKFVMSRUEM-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.71
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  74.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 在 四(三苯基膦)钯 、 sodium hexamethyldisilazane 、 caesium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 N-(2-(4-(3-isopropyl-4-oxo-7-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-3,4-dihydroimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)ethyl)-N-methylcyclopropanecarboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMPOUND HAVING KDM5 INHIBITORY ACTIVITY AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
  [FR] COMPOSÉ PRÉSENTANT UNE ACTIVITÉ INHIBITRICE DE KDM5 ET UTILISATION PHARMACEUTIQUE ASSOCIÉE

  摘要：

  本发明提供了KDM5抑制剂。本文所披露的化合物由一般式（Z）表示：其中所有符号的含义与规范中描述的定义相同；或其盐可用作癌症、亨廷顿病或阿尔茨海默病等的预防和/或治疗剂。

  公开号：

  WO2021010492A1
• 作为产物：
  描述：

  4-吡唑硼酸频哪醇酯 、 N-Boc-溴乙胺 在 caesium carbonate 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 16.0h， 以92%的产率得到2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  共价 KDM5 抑制剂的设计、合成和表征。

  摘要：

  组蛋白赖氨酸去甲基酶 (KDM) 参与基因表达的动态调节，在多种生物过程中发挥着关键作用。实现对不同 KDM 的选择性一直是 KDM 抑制剂开发的主要挑战。在此，我们报告了有效且选择性的 KDM5 共价抑制剂，旨在针对仅存在于 KDM5 亚家族中的半胱氨酸残基。通过 MS 和时间依赖性抑制证实了与靶蛋白的共价结合。其他竞争测定表明化合物不具有 2-OG 竞争性。靶标参与和 ChIP-seq 分析表明，这些化合物在纳摩尔至微摩尔水平上抑制细胞中的 KDM5 成员，并诱导转录起始位点 H3K4me3 标记的整体增加。

  DOI：

  10.1002/anie.201810179

文献信息

• Omipalisib inspired macrocycles as dual PI3K/mTOR inhibitors
  作者：Rosa M. Álvarez、Ana Belén García、Concepción Riesco-Fagundo、José I. Martín、Carmen Varela、Antonio Rodríguez Hergueta、Esther González Cantalapiedra、Julen Oyarzabal、Bruno Di Geronimo、Milagros Lorenzo、M Isabel Albarrán、Antonio Cebriá、David Cebrián、Sonia Martínez-González、Carmen Blanco-Aparicio、Joaquín Pastor

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.113109

  日期：2021.2

  exploration of novel small molecule macrocycles (MCXs) as dual PI3K/mTOR inhibitors. Macrocyclization is an attractive approach used in drug discovery, as the semi-rigid character of these structures could provide improved potency, selectivity and favorable pharmacokinetic properties. Importantly, this strategy allows access to new chemical space thus obtaining a better intellectual property position. A

  磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/雷帕霉素（mTOR）信号转导的哺乳动物靶标的激活在广泛的人类癌症中频繁发生，并且是癌细胞生长，增殖，存活和化学抗性的主要驱动力。靶向该途径的化合物正在作为抗癌治疗剂而积极开发，其中一些已经达到了先进的临床试验或被FDA批准。PI3K / mTOR双重抑制剂通过抑制AKT上游和下游的途径，在单个分子中结合了多种治疗功效。 在本文中，我们报告了我们作为双PI3K / mTOR抑制剂探索新型小分子大环化合物（MCXs）的努力。大环化是药物发现中使用的一种有吸引力的方法，因为这些结构的半刚性特征可以提供增强的效价，选择性和有利的药代动力学特性。重要的是，该策略允许进入新的化学空间，从而获得更好的知识产权地位。 描述了基于GSK-2126458（一种已知的临床PI3K / mTOR抑制剂）的一系列MCX。这些分子显示出强大的生化和细胞双重PI3K / mTOR抑制作用
• Macrocyclization as a Source of Desired Polypharmacology. Discovery of Triple PI3K/mTOR/PIM Inhibitors
  作者：Sonia Martínez-González、Rosa M. Alvarez、José I. Martín、Ana Belén García、Concepción Riesco-Fagundo、Carmen Varela、Antonio Rodríguez Hergueta、Esther González Cantalapiedra、M. I. Albarrán、Elena Gómez-Casero、Antonio Cebriá、Enara Aguirre、Nuria Ajenjo、David Cebrián、Bruno Di Geronimo、Darren Cunningham、Michael O’Neill、Harish P. G. Dave、Carmen Blanco-Aparicio、Joaquín Pastor

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.1c00412

  日期：2021.11.11

  macrocycles (MCXs) and identified the MCX thieno[3,2-d]pyrimidine derivative 2 as a moderate dual PI3K/PIM-1 inhibitor. We report the medicinal chemistry exploration and biological characterization of a series of thieno[3,2-d]pyrimidine MCXs, which led to the discovery of IBL-302 (31), a potent, selective, and orally bioavailable triple PI3K/mTOR/PIM inhibitor. IBL-302, currently in late preclinical development

  PI3K/AKT/mTOR 和 PIM 激酶通路有助于多种癌症特征的发展。这些途径的共同靶向在液体和实体瘤类型中表现出有希望的协同治疗效果。为了鉴定具有组合活性的分子，我们交叉筛选了 PI3K/(±mTOR) 大环化合物 (MCX) 的集合，并鉴定了 MCX 噻吩并[3,2- d ]嘧啶衍生物2作为中度双重 PI3K/PIM-1 抑制剂。我们报告了一系列噻吩并[3,2- d ]嘧啶 MCX 的药物化学探索和生物学表征，从而发现了 IBL-302 ( 31 )，这是一种有效的、选择性的、口服生物可利用的三重 PI3K/mTOR/ PIM抑制剂。IBL-302目前处于临床前开发后期（AUM302），最近已证明对神经母细胞瘤和乳腺癌异种移植物有效。此外，在我们的实验过程中，我们观察到大环化对于获得所需的多目标谱至关重要。例如，开放前体35 – 37对 PIM 无活性，而 MCX 28显示出低纳摩尔活性。
• Design, Synthesis and Characterization of Covalent KDM5 Inhibitors
  作者：Saleta Vazquez‐Rodriguez、Miranda Wright、Catherine M. Rogers、Adam P. Cribbs、Srikannathasan Velupillai、Martin Philpott、Henry Lee、James E. Dunford、Kilian V. M. Huber、Matthew B. Robers、James D. Vasta、Marie‐Laetitia Thezenas、Sarah Bonham、Benedikt Kessler、James Bennett、Oleg Fedorov、Florence Raynaud、Adam Donovan、Julian Blagg、Vassilios Bavetsias、Udo Oppermann、Chas Bountra、Akane Kawamura、Paul E. Brennan

  DOI：10.1002/anie.201810179

  日期：2019.1.8

  expression and they play a critical role in several biological processes. Achieving selectivity over the different KDMs has been a major challenge for KDM inhibitor development. Here we report potent and selective KDM5 covalent inhibitors designed to target cysteine residues only present in the KDM5 sub-family. The covalent binding to the targeted proteins was confirmed by MS and time-dependent inhibition

  组蛋白赖氨酸去甲基酶 (KDM) 参与基因表达的动态调节，在多种生物过程中发挥着关键作用。实现对不同 KDM 的选择性一直是 KDM 抑制剂开发的主要挑战。在此，我们报告了有效且选择性的 KDM5 共价抑制剂，旨在针对仅存在于 KDM5 亚家族中的半胱氨酸残基。通过 MS 和时间依赖性抑制证实了与靶蛋白的共价结合。其他竞争测定表明化合物不具有 2-OG 竞争性。靶标参与和 ChIP-seq 分析表明，这些化合物在纳摩尔至微摩尔水平上抑制细胞中的 KDM5 成员，并诱导转录起始位点 H3K4me3 标记的整体增加。
• [EN] PYRROLOPYRIDAZINE COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRROLOPYRIDAZINE UTILISÉS COMME INHIBITEURS DE KINASE
  申请人：GOSSAMER BIOSERVICES INC

  公开号：WO2022109492A1

  公开（公告）日：2022-05-27

  Described herein are inhibitors of JAK kinases, pharmaceutical compositions comprising them, processes for preparing them and uses of such inhibitors to treat or prevent diseases, disorders and conditions associated with kinase function.

  本文描述了JAK激酶抑制剂，包括它们的制药组合物、制备它们的过程以及使用这些抑制剂来治疗或预防与激酶功能相关的疾病、紊乱和病况。
• THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：Constellation Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20160158207A1

  公开（公告）日：2016-06-09

  The present invention relates to compounds of formula (I) or formula (II): and to salts thereof, wherein R 1 -R 4 of formula (I) and R 1 -R 3 of formula (II) have any of the values defined herein, and compositions and uses thereof. The compounds are useful as inhibitors of CBP and/or EP300. Also included are pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I) of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and methods of using such compounds and salts in the treatment of various CBP and/or EP300-mediated disorders.

  本发明涉及公式（I）或公式（II）的化合物及其盐，其中公式（I）的R1-R4和公式（II）的R1-R3具有以下定义的任何值，以及其组合物和用途。这些化合物可用作CBP和/或EP300的抑制剂。还包括含有公式（I）或公式（II）的化合物或其药学上可接受的盐的制药组合物，以及使用这些化合物和盐治疗各种CBP和/或EP300介导的疾病的方法。