(4-(1-hydroxycyclobutyl)phenyl)boronic acid | 1467062-11-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (4-(1-hydroxycyclobutyl)phenyl)boronic acid
• 英文别名: [4-(1-Hydroxycyclobutyl)phenyl]boronic acid；[4-(1-hydroxycyclobutyl)phenyl]boronic acid
• CAS: 1467062-11-8
• 化学式: C₁₀H₁₃BO₃
• 分子量: 192.022
• InChiKey: GVZKTTKKEWDYQO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  392.2±44.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.26±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.26
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  60.7
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-溴-6-氯-1H-吲哚-3-羧酸甲酯 、 (4-(1-hydroxycyclobutyl)phenyl)boronic acid 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 potassium carbonate 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 以77%的产率得到methyl 6-chloro-5-[4-(1-hydroxycyclobutyl)phenyl]-1H-indole-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  用于治疗糖尿病性肾病的AMPK激活剂合成的演变：从三个临床前候选药物到正在研究的新药PF-06409577

  摘要：

  吲哚羧酸1，2，和3是有效的5'-腺苷对于糖尿病性肾病的潜在治疗单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）激活剂。化合物1 - 3分别缩放以用于临床前研究提供材料，和吲哚3被选择用于人类首创的临床试验，并按千克量定标。描述了这些AMPK激活剂的合成策略的进展，为有效的结构-活性关系生成选择了路线，然后针对更大的规模对其进行了改进。所开发的序列采用了中间体和API的实际分离方法，可重现的交叉偶联，水解和其他转化方法，并提高了安全性和纯度，从而生产了40–50 g的1和2和2.4 kg的3。观察到3的多个多晶型物，并确定了可重复形成适合临床发展的结晶物质的条件。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.8b00059
• 作为产物：
  描述：

  1-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)cyclobutanol 在 盐酸 作用下， 以 正己烷 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 (4-(1-hydroxycyclobutyl)phenyl)boronic acid
  参考文献：
  名称：

  用于治疗糖尿病性肾病的AMPK激活剂合成的演变：从三个临床前候选药物到正在研究的新药PF-06409577

  摘要：

  吲哚羧酸1，2，和3是有效的5'-腺苷对于糖尿病性肾病的潜在治疗单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）激活剂。化合物1 - 3分别缩放以用于临床前研究提供材料，和吲哚3被选择用于人类首创的临床试验，并按千克量定标。描述了这些AMPK激活剂的合成策略的进展，为有效的结构-活性关系生成选择了路线，然后针对更大的规模对其进行了改进。所开发的序列采用了中间体和API的实际分离方法，可重现的交叉偶联，水解和其他转化方法，并提高了安全性和纯度，从而生产了40–50 g的1和2和2.4 kg的3。观察到3的多个多晶型物，并确定了可重复形成适合临床发展的结晶物质的条件。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.8b00059

文献信息

• INDOLE AND INDAZOLE COMPOUNDS THAT ACTIVATE AMPK
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20130267493A1

  公开（公告）日：2013-10-10

  The present invention relates to indole and indazole compounds of Formula (I) that activate 5′ adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK). The invention also encompasses pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for treating or preventing diseases, conditions, or disorders ameliorated by activation of AMPK.

  本发明涉及激活5'-腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）的吲哚和吲唑化合物的化学式（I）。该发明还包括含有这些化合物的药物组合物以及治疗或预防通过激活AMPK改善的疾病、症状或疾病的方法。
• Discovery and Preclinical Characterization of 6-Chloro-5-[4-(1-hydroxycyclobutyl)phenyl]-1<i>H</i>-indole-3-carboxylic Acid (PF-06409577), a Direct Activator of Adenosine Monophosphate-activated Protein Kinase (AMPK), for the Potential Treatment of Diabetic Nephropathy
  作者：Kimberly O. Cameron、Daniel W. Kung、Amit S. Kalgutkar、Ravi G. Kurumbail、Russell Miller、Christopher T. Salatto、Jessica Ward、Jane M. Withka、Samit K. Bhattacharya、Markus Boehm、Kris A. Borzilleri、Janice A. Brown、Matthew Calabrese、Nicole L. Caspers、Emily Cokorinos、Edward L. Conn、Matthew S. Dowling、David J. Edmonds、Heather Eng、Dilinie P. Fernando、Richard Frisbie、David Hepworth、James Landro、Yuxia Mao、Francis Rajamohan、Allan R. Reyes、Colin R. Rose、Tim Ryder、Andre Shavnya、Aaron C. Smith、Meihua Tu、Angela C. Wolford、Jun Xiao

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00866

  日期：2016.9.8

  Adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) is a protein kinase involved in maintaining energy homeostasis within cells. Oh the basis of human genetic association data, AMPK activators were pursued for the treatment of diabetic nephropathy. Identification of an indazole amide high throughput screening (HTS) hit followed by truncation to its minimal pharmacophore provided an indazole acid lead compound. Optimization of the core and aryl appendage improved oral absorption and culminated in the identification of indole acid, PF-06409577 (7). Compound 7 was advanced to first-in-human trial for the treatment of diabetic nephropathy.
• Evolution of the Synthesis of AMPK Activators for the Treatment of Diabetic Nephropathy: From Three Preclinical Candidates to the Investigational New Drug PF-06409577
  作者：Aaron C. Smith、Daniel W. Kung、Andre Shavnya、Thomas A. Brandt、Philip D. Dent、Nathan E. Genung、Shawn Cabral、Jane Panteleev、Michael Herr、Ka Ning Yip、Gary E. Aspnes、Edward L. Conn、Matthew S. Dowling、David J. Edmonds、Ian D. Edmonds、Dilinie P. Fernando、Paul M. Herrinton、Nandell F. Keene、Sophie Y. Lavergne、Qifang Li、Jana Polivkova、Colin R. Rose、Benjamin A. Thuma、Michael G. Vetelino、Guoqiang Wang、John D. Weaver、Daniel W. Widlicka、Kristin E. Price Wiglesworth、Jun Xiao、Todd Zahn、Yingxin Zhang

  DOI：10.1021/acs.oprd.8b00059

  日期：2018.6.15

  Compounds 1–3 were scaled to supply material for preclinical studies, and indole 3 was selected for advancement to first-in-human clinical trials and scaled to kilogram quantities. The progression of the synthesis strategy for these AMPK activators is described, as routes were selected for efficient structure–activity relationship generation and then improved for larger scales. The developed sequences employed

  吲哚羧酸1，2，和3是有效的5'-腺苷对于糖尿病性肾病的潜在治疗单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）激活剂。化合物1 - 3分别缩放以用于临床前研究提供材料，和吲哚3被选择用于人类首创的临床试验，并按千克量定标。描述了这些AMPK激活剂的合成策略的进展，为有效的结构-活性关系生成选择了路线，然后针对更大的规模对其进行了改进。所开发的序列采用了中间体和API的实际分离方法，可重现的交叉偶联，水解和其他转化方法，并提高了安全性和纯度，从而生产了40–50 g的1和2和2.4 kg的3。观察到3的多个多晶型物，并确定了可重复形成适合临床发展的结晶物质的条件。