4-(3,5-difluorophenyl)pyrrolidin-2-one | 1604786-89-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: 4-(3,5-difluorophenyl)pyrrolidin-2-one
• 英文别名: 4-(3,5-Difluorophenyl)pyrrolidin-2-one
• CAS: 1604786-89-1
• 化学式: C₁₀H₉F₂NO
• 分子量: 197.184
• InChiKey: QBLNGTDDICVLKQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  337.8±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.281±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  29.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(3,5-difluorophenyl)pyrrolidin-2-one 在 copper(l) iodide 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 potassium acetate 、 cesium fluoride 、 N,N'-二甲基乙二胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 4-(3,5-difluorophenyl)-1-(3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)pyrrolidin-2-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] 1-PHENYLPYRROLIDIN-2-ONE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
  [FR] DÉRIVÉS DE 1-PHÉNYLPYRROLIDIN-2-ONE COMME INHIBITEURS DE PERK

  摘要：

  该发明涉及取代吡咯烷酮和咪唑烷酮衍生物。具体而言，该发明涉及符合以下式(I)的化合物：(I)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Y的定义如本文所述。该发明的化合物是PERK的抑制剂，可用于治疗癌症、癌前综合征以及与激活的未折叠蛋白反应通路相关的疾病/损伤，如阿尔茨海默病、神经痛、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、帕金森病、糖尿病、代谢综合征、代谢紊乱、亨廷顿病、克雅茨菲尔德-雅各布病、致命性家族性失眠、格斯特曼-施特劳斯勒-谢因克尔综合征及相关朊病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上性麻痹、心肌梗死、心血管疾病、炎症、器官纤维化、肝脏慢性和急性疾病、脂肪肝病、肝脂肪变性、肝纤维化、肺部慢性和急性疾病、肺纤维化、肾脏慢性和急性疾病、肾脏纤维化、慢性创伤性脑病（CTE）、神经退行性疾病、痴呆症、额颞叶痴呆症、tau蛋白病、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、淀粉样变性、认知功能障碍、动脉粥样硬化、眼部疾病、心律失常、器官移植以及器官移植用途。因此，该发明进一步涉及包含该发明化合物的药物组合物。该发明还进一步涉及利用该发明化合物或包含该发明化合物的药物组合物抑制PERK活性和治疗相关疾病的方法。

  公开号：

  WO2017046737A1
• 作为产物：
  描述：

  methyl (E)-3-(3,5-difluorophenyl)acrylate 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 39.0h， 生成 4-(3,5-difluorophenyl)pyrrolidin-2-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] 1-PHENYLPYRROLIDIN-2-ONE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
  [FR] DÉRIVÉS DE 1-PHÉNYLPYRROLIDIN-2-ONE COMME INHIBITEURS DE PERK

  摘要：

  该发明涉及取代吡咯烷酮和咪唑烷酮衍生物。具体而言，该发明涉及符合以下式(I)的化合物：(I)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Y的定义如本文所述。该发明的化合物是PERK的抑制剂，可用于治疗癌症、癌前综合征以及与激活的未折叠蛋白反应通路相关的疾病/损伤，如阿尔茨海默病、神经痛、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、帕金森病、糖尿病、代谢综合征、代谢紊乱、亨廷顿病、克雅茨菲尔德-雅各布病、致命性家族性失眠、格斯特曼-施特劳斯勒-谢因克尔综合征及相关朊病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上性麻痹、心肌梗死、心血管疾病、炎症、器官纤维化、肝脏慢性和急性疾病、脂肪肝病、肝脂肪变性、肝纤维化、肺部慢性和急性疾病、肺纤维化、肾脏慢性和急性疾病、肾脏纤维化、慢性创伤性脑病（CTE）、神经退行性疾病、痴呆症、额颞叶痴呆症、tau蛋白病、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、淀粉样变性、认知功能障碍、动脉粥样硬化、眼部疾病、心律失常、器官移植以及器官移植用途。因此，该发明进一步涉及包含该发明化合物的药物组合物。该发明还进一步涉及利用该发明化合物或包含该发明化合物的药物组合物抑制PERK活性和治疗相关疾病的方法。

  公开号：

  WO2017046737A1

文献信息

• [EN] DOPAMINE-Β-HYDROXYLASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE DOPAMINE-B-HYDROXYLASE
  申请人：BIAL PORTELA & Cª S A

  公开号：WO2019112457A1

  公开（公告）日：2019-06-13

  This invention relates to: (a) compounds of formula Ia (with R1, R4 to R6, n and A as defined herein) and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof that are useful as dopamine- β-hydroxylase inhibitors; (b) pharmaceutical compositions comprising such compounds, salts or solvates; (c) the use of such compounds, salts or solvates in therapy; (d) therapeutic methods of treatment using such compounds, salts or solvates; and (e) processes and intermediates useful for the synthesis of such compounds.

  这项发明涉及：(a) 公式Ia的化合物（其中R1、R4至R6、n和A如本文所定义），以及作为多巴胺-β-羟化酶抑制剂有用的药用盐或溶剂；(b) 包含这些化合物、盐或溶剂的药物组合物；(c) 这些化合物、盐或溶剂在治疗中的使用；(d) 使用这些化合物、盐或溶剂进行治疗的治疗方法；以及 (e) 用于合成这些化合物的过程和中间体。
• Synthesis and <i>in Vivo</i> Evaluation of a Novel PET Radiotracer for Imaging of Synaptic Vesicle Glycoprotein 2A (SV2A) in Nonhuman Primates
  作者：Songye Li、Zhengxin Cai、Xiaoai Wu、Daniel Holden、Richard Pracitto、Michael Kapinos、Hong Gao、David Labaree、Nabeel Nabulsi、Richard E. Carson、Yiyun Huang

  DOI：10.1021/acschemneuro.8b00526

  日期：2019.3.20

  of synapses are associated with many brain disorders including Alzheimer’s disease, epilepsy, depression, and schizophrenia. We have previously developed the PET radiotracer 11C-UCB-J for imaging and quantification of synaptic vesicle glycoprotein 2A (SV2A) and synaptic density in nonhuman primates and humans. Here we report the synthesis of a novel radiotracer 18F-SDM-8 and its in vivo evaluation

  突触的结构破坏和改变与许多脑部疾病有关，包括阿尔茨海默氏病，癫痫，抑郁症和精神分裂症。我们先前已经开发了PET放射性示踪剂11 C-UCB-J，用于非人灵长类动物和人中突触小泡糖蛋白2A（SV2A）和突触密度的成像和定量。在这里，我们报告了一种新型放射性示踪剂18 F-SDM-8的合成及其在恒河猴中的体内评估。在体外SDM-8结合测定显示高SV2A结合亲和力（ķ我= 0.58纳米）。制备的18 F-SDM-8具有高摩尔活度（241.7 MBq / nmol）和放射化学纯度（> 98％）。在大脑中，18F-SDM-8表现出很高的摄取量，峰值标准化摄取值（SVU）大于8，并且动力学迅速且可逆。用左乙拉西坦进行的置换研究以及用UCB-J和左乙拉西坦的阻断研究证明了其对SV2A的结合可逆性和特异性。计算区域结合电位值，范围从脑干中的0.8到扣带状皮层中的4.5。通过与11 C-UCB-J进行比较，18
• A metabolically stable PET tracer for imaging synaptic vesicle protein 2A: synthesis and preclinical characterization of [18F]SDM-16
  作者：Chao Zheng、Daniel Holden、Ming-Qiang Zheng、Richard Pracitto、Kyle C. Wilcox、Marcel Lindemann、Zachary Felchner、Li Zhang、Jie Tong、Krista Fowles、Sjoerd J. Finnema、Nabeel Nabulsi、Richard E. Carson、Yiyun Huang、Zhengxin Cai

  DOI：10.1007/s00259-021-05597-5

  日期：2022.4

  To quantify the synaptic vesicle glycoprotein 2A (SV2A) changes in the whole central nervous system (CNS) under pathophysiological conditions, a high affinity SV2A PET radiotracer with improved in vivo stability is desirable to minimize the potential confounding effect of radiometabolites. The aim of this study was to develop such a PET tracer based on the molecular scaffold of UCB-A, and evaluate its pharmacokinetics, in vivo stability, specific binding, and nonspecific binding signals in nonhuman primate brains, in comparison with [¹¹C]UCB-A, [¹¹C]UCB-J, and [¹⁸F]SynVesT-1.

  The racemic SDM-16 (4-(3,5-difluorophenyl)-1-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)pyrrolidin-2-one) and its two enantiomers were synthesized and assayed for in vitro binding affinities to human SV2A. We synthesized the enantiopure [¹⁸F]SDM-16 using the corresponding enantiopure arylstannane precursor. Nonhuman primate brain PET scans were performed on FOCUS 220 scanners. Arterial blood was drawn for the measurement of plasma free fraction (f_P), radiometabolite analysis, and construction of the plasma input function. Regional time-activity curves (TACs) were fitted with the one-tissue compartment (1TC) model to obtain the volume of distribution (V_T). Nondisplaceable binding potential (BP_ND) was calculated using either the nondisplaceable volume of distribution (V_ND) or the centrum semiovale (CS) as the reference region.

  SDM-16 was synthesized in 3 steps with 44% overall yield and has the highest affinity (K_i = 0.9 nM) to human SV2A among all reported SV2A ligands. [¹⁸F]SDM-16 was prepared in about 20% decay-corrected radiochemical yield within 90 min, with greater than 99% radiochemical and enantiomeric purity. This radiotracer displayed high specific binding in monkey brains and was metabolically more stable than the other SV2A PET tracers. The f_P of [¹⁸F]SDM-16 was 69%, which was higher than those of [¹¹C]UCB-J (46%), [¹⁸F]SynVesT-1 (43%), [¹⁸F]SynVesT-2 (41%), and [¹⁸F]UCB-H (43%). The TACs were well described with the 1TC. The averaged test–retest variability (TRV) was 7 ± 3%, and averaged absolute TRV (aTRV) was 14 ± 7% for the analyzed brain regions.

  We have successfully synthesized a novel SV2A PET tracer [¹⁸F]SDM-16, which has the highest SV2A binding affinity and metabolical stability among published SV2A PET tracers. The [¹⁸F]SDM-16 brain PET images showed superb contrast between gray matter and white matter. Moreover, [¹⁸F]SDM-16 showed high specific and reversible binding in the NHP brains, allowing for the reliable and sensitive quantification of SV2A, and has potential applications in the visualization and quantification of SV2A beyond the brain.

  摘要 目的 为了在病理生理条件下量化整个中枢神经系统（CNS）中突触囊泡糖蛋白2A（SV2A）的变化，需要一种具有改进的体内稳定性的高亲和力SV2A PET放射性示踪剂，以减少可能的辐射代谢物的混淆效应。本研究旨在基于UCB-A的分子支架开发这样一种PET示踪剂，并评估其在非人灵长类动物大脑中的药代动力学、体内稳定性、特异性结合以及非特异性结合信号，与[11C]UCB-A、[11C]UCB-J和[18F]SynVesT-1进行比较。 方法 合成了SDM-16（4-(3,5-二氟苯基)-1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮）的外消旋体SDM-16及其两个对映体，并对其在体外与人类SV2A的结合亲和力进行测定。使用相应的外消旋芳基锡前体合成了对映纯[18F]SDM-16。在FOCUS 220扫描仪上进行了非人灵长类动物大脑PET扫描。抽取动脉血以测量血浆游离分数（fP）、放射代谢物分析和构建血浆输入功能。将区域时间活性曲线（TACs）与一组织室（1TC）模型拟合，以获得分布容积（VT）。使用非可替代结合势（BPND）计算非可替代分布容积（VND）或半卵圆中心（CS）作为参考区域。 结果 SDM-16经过3步合成，总产率为44%，在所有报道的SV2A配体中对人类SV2A的亲和力最高（Ki=0.9 nM）。[18F]SDM-16在90分钟内以大约20%的衰变校正放射化学产率制备，放射化学纯度和对映纯度均超过99%。该放射性示踪剂在猴脑中显示出高特异性结合，并且在代谢上比其他SV2A PET示踪剂更稳定。[18F]SDM-16的fP为69%，高于[11C]UCB-J（46%）、[18F]SynVesT-1（43%）、[18F]SynVesT-2（41%）和[18F]UCB-H（43%）。TACs很好地描述了1TC。分析的大脑区域的平均测试-重测变异性（TRV）为7±3%，平均绝对TRV（aTRV）为14±7%。 结论 我们成功合成了一种新型SV2A PET示踪剂[18F]SDM-16，其在已发表的SV2A PET示踪剂中具有最高的SV2A结合亲和力和代谢稳定性。[18F]SDM-16大脑PET图像显示出灰质和白质之间的出色对比。此外，[18F]SDM-16在NHP大脑中显示出高特异性和可逆的结合，可靠且敏感地定量SV2A，并具有在大脑之外可视化和定量SV2A的潜在应用。
• Discovery of Heterocyclic Nonacetamide Synaptic Vesicle Protein 2A (SV2A) Ligands with Single-Digit Nanomolar Potency: Opening Avenues towards the First SV2A Positron Emission Tomography (PET) Ligands
  作者：Joël Mercier、Laurence Archen、Véronique Bollu、Stéphane Carré、Yves Evrard、Eric Jnoff、Benoît Kenda、Bénédicte Lallemand、Philippe Michel、Florian Montel、Florence Moureau、Nathalie Price、Yannick Quesnel、Xavier Sauvage、Anne Valade、Laurent Provins

  DOI：10.1002/cmdc.201300482

  日期：2014.4

  The role of the synaptic vesicle protein 2A (SV2A) protein, target of the antiepileptic drug levetiracetam, is still mostly unknown. Considering its potential to provide in vivo functional insights into the role of SV2A in epileptic patients, the development of an SV2A positron emission tomography (PET) tracer has been undertaken. Using a 3D pharmacophore model based on close analogues of levetiracetam

  抗癫痫药左乙拉西坦的靶标突触小泡蛋白2A（SV2A）的作用仍是未知之数。考虑到其潜力，可以提供体内功能性洞察力，以了解SV2A在癫痫患者中的作用，目前已经开发了SV2A正电子发射断层扫描（PET）示踪剂。使用基于左乙拉西坦的紧密类似物的3D药效团模型，我们报告了三种杂环非乙酰胺前导化合物UCB‐A，UCB‐H和UCB‐J的原理设计，这是第一种具有合适性质的纳摩尔级SV2A配体发展为PET示踪剂。
• [EN] DOPAMINE-B-HYDROXYLASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA DOPAMINE-B-HYDROXYLASE
  申请人：BIAL PORTELA & Cª S A

  公开号：WO2018056855A1

  公开（公告）日：2018-03-29

  This invention relates to: (a) compounds of Formula Ia (with R1, R4, R5, R6, n and A as defined herein) and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof that are useful as dopamine-β-hydroxylase inhibitors; (b) pharmaceutical compositions comprising such compounds, salts or solvates; (c) the use of such compounds, salts or solvates in therapy; (d) therapeutic methods of treatment using such compounds, salts or solvates; and (e) processes and intermediates useful for the synthesis of such compounds.

  本发明涉及：(a) 公式Ia中的化合物（其中R1、R4、R5、R6、n和A如本文所定义），以及作为多巴胺-β-羟化酶抑制剂的药用盐或溶剂；(b) 包含这些化合物、盐或溶剂的药物组合物；(c) 使用这些化合物、盐或溶剂进行治疗；(d) 使用这些化合物、盐或溶剂进行治疗的治疗方法；以及(e) 用于合成这些化合物的过程和中间体。