3'(S)-N-methyl-3'-pyrrolidinyl (R)-cyclopentylmandelate | 207856-83-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 3'(S)-N-methyl-3'-pyrrolidinyl (R)-cyclopentylmandelate
• 英文别名: (3S) N-methyl-3-pyrrolidinyl-(S)-cyclopentylmandelate；(S)-1-methylpyrrolidin-3-yl (S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate；[(3S)-1-methylpyrrolidin-3-yl] (2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate
• CAS: 207856-83-5
• 化学式: C₁₈H₂₅NO₃
• 分子量: 303.401
• InChiKey: OVGMKPGXRHJNKJ-FUHWJXTLSA-N

物化性质

• 沸点：
  434.6±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.17±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.61
• 拓扑面积：
  49.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  溴乙酸甲酯 、 3'(S)-N-methyl-3'-pyrrolidinyl (R)-cyclopentylmandelate 以 乙腈 为溶剂， 生成 1'(R),3'(S)-[2(R)-cyclopentylphenylhydroxyacetoxy]-1'-methyl-1'-methoxycarbonylmethylpyrrolidinium bromide 、 1'(S),3'(S)-[2(R)-cyclopentylphenylhydroxyacetoxy]-1'-methyl-1'-methoxycarbonylmethylpyrrolidinium bromide
  参考文献：
  名称：

  Stereoisomers of N-substituted soft anticholinergics and their zwitterionic metabolite based on glycopyrrolate – syntheses and pharmacological evaluations

  摘要：

  研究目的在这项研究中，两种基于甘吡咯酸盐的 N-取代软抗胆碱药 SGM（PcPOAGP_NA.Me）和 SGE（PcPOAGP_NA.Et）[3′-（2-环戊基-2-苯基-2-羟基乙酰氧基）-1′-甲基-1′-烷氧羰基吡咯烷鎓溴化物]及其闪氮代谢物 SGa（PcPOAGP_NA.H）[3′-(2-环戊基-2-苯基-2-羟基乙酰氧基)-1′-甲基-1′-羧甲基吡咯烷鎓内盐]的合成及其体外和体内药理活性的评价。方法。用光学纯的环戊基扁桃酸甲酯和 3-羟基-N-甲基吡咯烷合成 SGM 和 SGE 的异构体。用溴乙酸烷基酯进行反酯化，然后进行四分化反应，可得到四种 SGM 或 SGE 的异构体，其中氮手性中心未解决（2R3′S-SGM、2R3′S-SGM、2R3′S-SGM、2R3′S-SGM、2R3′S-SGM）、2R3′R-SGM、2S3′S-SGM、2S3′R-SGM 或 2R3′S-SGE、2R3′R-SGE、2S3′S-SGE、2S3′R-SGE）。将这四种异构体水解后再进行 HPLC 分离，可得到八种完全解析的 SGa 异构体（2R3′R1′R、2R3′S1′R、2R3′R1′S、2R3′S1′S、2S3′R1′R、2S3′S1′R、2S3′R1′S 和 2S3′S1′S）。药理活性通过体外受体结合测定和豚鼠回肠 pA2-测定进行评估，并通过评估体内兔迷走神经作用进行评估。结果与传统的抗胆碱能药物（如甘草酸苷、N-甲基东莨菪碱和托吡卡胺）以及以前制备的外消旋混合物和 2R 异构体的结果进行了比较。研究结果新合成的 SGM 和 SGE 异构体与克隆人毒蕈碱受体（M1-M4 亚型）的受体结合 pKi 值在 6.0-9.5 之间，SGa 异构体在 5.0-8.6 之间。在所有情况下，2R 异构体的活性都明显高于 2S 异构体（SGM 异构体为 27-447 倍，SGa 异构体为 6-4467 倍）。在四种具有未解决的 1′（N）手性中心的 SGM 异构体中，3′R 异构体的活性比相应的 3′S 异构体高（1.5-12.9 倍）。9 倍），而在 SGa 异构体中，3′S 异构体的活性并不总是高于相应的 3′R 异构体，这表明根据手性中心 3′的构型确定的活性受到另外两个手性中心 2 和 1′的构型的显著影响。在完全解析的八种 SGa 异构体（三个手性中心均已解析）中，1′S 异构体的活性始终高于相应的 1′R 异构体（1.8-22.4 倍）。结果还表明，一些异构体具有良好的 M3/M2 毒蕈碱受体亚型选择性（约 3-5 倍），而 2R 和 3′S 是这种特性的决定性构型。对 SGa 异构体进行的豚鼠回肠试验和兔眼球震颤试验进一步证实了其立体特异性。在兔眼中，一些 2R-SGa 异构体显示出与甘珀酸相似的致瞳孔散大效力，并超过了托吡卡胺，但其致瞳孔散大作用持续的时间要短得多，而且不会引起对侧经水处理的眼睛瞳孔散大。这些结果表明，这些化合物具有局部活性，但安全性较高，引起全身副作用的可能性较低。八种 SGa 异构体的药理效力估计为 2R3′S1′S ≈ 2R3′R1′S ≈ 2R3′S1′R > 2R3′R1′R > 2S3′R1′S > 2S3′S1′S ≈ 2S3′R1′R > 2S3′S1′R (p < 0.05)。结论软抗胆碱能药 SGM、SGE 和 SGa 的立体特异性和 M3/M2 毒蕈碱受体亚型选择性已得到证实。与之前的研究结果一致，这些药物的有效和安全使用潜力已得到证实。

  DOI：

  10.1691/ph.2008.7775
• 作为产物：
  描述：

  格隆溴铵杂质22 、 (S)-(+)-1-甲基-3-羟基吡咯烷 在 sodium 、 盐酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲苯 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 以39%的产率得到3'(S)-N-methyl-3'-pyrrolidinyl (R)-cyclopentylmandelate
  参考文献：
  名称：

  Stereoisomers of N-substituted soft anticholinergics and their zwitterionic metabolite based on glycopyrrolate – syntheses and pharmacological evaluations

  摘要：

  研究目的在这项研究中，两种基于甘吡咯酸盐的 N-取代软抗胆碱药 SGM（PcPOAGP_NA.Me）和 SGE（PcPOAGP_NA.Et）[3′-（2-环戊基-2-苯基-2-羟基乙酰氧基）-1′-甲基-1′-烷氧羰基吡咯烷鎓溴化物]及其闪氮代谢物 SGa（PcPOAGP_NA.H）[3′-(2-环戊基-2-苯基-2-羟基乙酰氧基)-1′-甲基-1′-羧甲基吡咯烷鎓内盐]的合成及其体外和体内药理活性的评价。方法。用光学纯的环戊基扁桃酸甲酯和 3-羟基-N-甲基吡咯烷合成 SGM 和 SGE 的异构体。用溴乙酸烷基酯进行反酯化，然后进行四分化反应，可得到四种 SGM 或 SGE 的异构体，其中氮手性中心未解决（2R3′S-SGM、2R3′S-SGM、2R3′S-SGM、2R3′S-SGM、2R3′S-SGM）、2R3′R-SGM、2S3′S-SGM、2S3′R-SGM 或 2R3′S-SGE、2R3′R-SGE、2S3′S-SGE、2S3′R-SGE）。将这四种异构体水解后再进行 HPLC 分离，可得到八种完全解析的 SGa 异构体（2R3′R1′R、2R3′S1′R、2R3′R1′S、2R3′S1′S、2S3′R1′R、2S3′S1′R、2S3′R1′S 和 2S3′S1′S）。药理活性通过体外受体结合测定和豚鼠回肠 pA2-测定进行评估，并通过评估体内兔迷走神经作用进行评估。结果与传统的抗胆碱能药物（如甘草酸苷、N-甲基东莨菪碱和托吡卡胺）以及以前制备的外消旋混合物和 2R 异构体的结果进行了比较。研究结果新合成的 SGM 和 SGE 异构体与克隆人毒蕈碱受体（M1-M4 亚型）的受体结合 pKi 值在 6.0-9.5 之间，SGa 异构体在 5.0-8.6 之间。在所有情况下，2R 异构体的活性都明显高于 2S 异构体（SGM 异构体为 27-447 倍，SGa 异构体为 6-4467 倍）。在四种具有未解决的 1′（N）手性中心的 SGM 异构体中，3′R 异构体的活性比相应的 3′S 异构体高（1.5-12.9 倍）。9 倍），而在 SGa 异构体中，3′S 异构体的活性并不总是高于相应的 3′R 异构体，这表明根据手性中心 3′的构型确定的活性受到另外两个手性中心 2 和 1′的构型的显著影响。在完全解析的八种 SGa 异构体（三个手性中心均已解析）中，1′S 异构体的活性始终高于相应的 1′R 异构体（1.8-22.4 倍）。结果还表明，一些异构体具有良好的 M3/M2 毒蕈碱受体亚型选择性（约 3-5 倍），而 2R 和 3′S 是这种特性的决定性构型。对 SGa 异构体进行的豚鼠回肠试验和兔眼球震颤试验进一步证实了其立体特异性。在兔眼中，一些 2R-SGa 异构体显示出与甘珀酸相似的致瞳孔散大效力，并超过了托吡卡胺，但其致瞳孔散大作用持续的时间要短得多，而且不会引起对侧经水处理的眼睛瞳孔散大。这些结果表明，这些化合物具有局部活性，但安全性较高，引起全身副作用的可能性较低。八种 SGa 异构体的药理效力估计为 2R3′S1′S ≈ 2R3′R1′S ≈ 2R3′S1′R > 2R3′R1′R > 2S3′R1′S > 2S3′S1′S ≈ 2S3′R1′R > 2S3′S1′R (p < 0.05)。结论软抗胆碱能药 SGM、SGE 和 SGa 的立体特异性和 M3/M2 毒蕈碱受体亚型选择性已得到证实。与之前的研究结果一致，这些药物的有效和安全使用潜力已得到证实。

  DOI：

  10.1691/ph.2008.7775

文献信息

• Enantiomerically pure basic arylcycloalkylhydroxycarboxylic esters, processes for their preparation and their use in medicaments
  申请人：Christian Noe and Ernst Mutschler

  公开号：US20020173536A1

  公开（公告）日：2002-11-21

  Disclosed are enantiomerically pure cyclic aminoalcohol esters of arylcycloalkylhydroxycarboxylic acids with at least 90% enantiomeric excess of the (3R,2′R), (3S,2′R), (3R,2′S), or (3S,2′S) configured enantiomer.

  本发明涉及具有至少90％对映体过量的(3R,2′R)、(3S,2′R)、(3R,2′S)或(3S,2′S)配置对映体的芳基环烷基羟基羧酸的环状氨基醇酯的对映体纯形。
• US6307060B1
  申请人：——

  公开号：US6307060B1

  公开（公告）日：2001-10-23
• US6613795B2
  申请人：——

  公开号：US6613795B2

  公开（公告）日：2003-09-02
• US7253182B2
  申请人：——

  公开号：US7253182B2

  公开（公告）日：2007-08-07