N-(3-(((2-amino-9H-purin-6-yl)oxy)methyl)benzyl)-2,2,2-trifluoroacetamide | 1055972-09-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: N-(3-(((2-amino-9H-purin-6-yl)oxy)methyl)benzyl)-2,2,2-trifluoroacetamide
• 英文别名: O-6-[3-trifluoroacetamidomethylbenzyl]guanine；N-[[3-[(2-amino-7H-purin-6-yl)oxymethyl]phenyl]methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide
• CAS: 1055972-09-2
• 化学式: C₁₅H₁₃F₃N₆O₂
• 分子量: 366.302
• InChiKey: UXMZUSUZXXHHDQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >210 °C (decomp)
• 密度：
  1.525±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(3-(((2-amino-9H-purin-6-yl)oxy)methyl)benzyl)-2,2,2-trifluoroacetamide 在 吡啶 、 水 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 7.5h， 生成
  参考文献：
  名称：

  硝基苯取代的O

  摘要：

  本发明公开了一种硝基苯取代的O6‑3‑氨甲基苄基鸟嘌呤及其制备方法与应用。本发明化合物，其结构式如式I所示：式I中，R1、R2均为CH3或H。其制备方法，包括如下步骤：对式Ⅱ所示化合物中亚氨基和氨基分别与氨基保护试剂进行反应，得到如式Ⅲ所示化合物，其在碱催化下进行水解反应，得到式Ⅳ所示化合物中含烷氨基，然后活化烷氨基生成含酰胺键的式Ⅵ所示化合物，其进行脱去氨基保护基的反应，即得。本发明制备方法简单，能作为低氧靶向肿瘤细胞DNA修复酶MGMT的抑制剂，具有低氧激活基团，作为前体药物，在低氧的实体瘤区域能特异性激活释放有活性的MGMT抑制剂，因此能特异性克服肿瘤细胞中MGMT介导的耐药性，同时减少对正常组织的毒副作用。

  公开号：

  CN111925371B
• 作为产物：
  描述：

  3-氨甲基苯甲醇 在 potassium tert-butylate 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 4.5h， 生成 N-(3-(((2-amino-9H-purin-6-yl)oxy)methyl)benzyl)-2,2,2-trifluoroacetamide
  参考文献：
  名称：

  一种低氧靶向肿瘤细胞DNA修复酶MGMT抑 制剂及其制备方法与应用

  摘要：

  本发明公开了一种低氧靶向肿瘤细胞DNA修复酶MGMT抑制剂及其制备方法与应用。本发明化合物，其结构式如式I所示：式I中，R1、R2、R3为H或C为1～4的烷基。其制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，将式Ⅱ所示化合物与1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、1‑羟基苯并三唑和三乙胺混合反应，得到的反应体系与式Ⅲ所示化合物混合进行酰胺化反应，即得。本发明化合物能作为低氧靶向肿瘤细胞DNA修复酶MGMT抑制剂，具有低氧激活基团，作为前体药物，在低氧的实体瘤区域能特异性激活释放有活性的MGMT抑制剂，因此能特异性克服肿瘤细胞中MGMT介导的耐药性，减少与烷化剂联合化疗时对正常细胞的毒副作用，且其制备方法简单。

  公开号：

  CN109721603B

文献信息

• Synthesis and antitumor activity evaluation of a novel combi-nitrosourea prodrug: Designed to release a DNA cross-linking agent and an inhibitor of O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase
  作者：Guohui Sun、Na Zhang、Lijiao Zhao、Tengjiao Fan、Shufen Zhang、Rugang Zhong

  DOI：10.1016/j.bmc.2016.03.041

  日期：2016.5

  leading to novel CENU chemotherapies with high therapeutic index. In this study, a new combi-nitrosourea prodrug 3-(3-(((2-amino-9H-purin-6-yl)oxy)methyl)benzyl)-1-(2-chloroethyl)-1-nitrosourea (6), designed to release a DNA cross-linking agent and an inhibitor of AGT, was synthesized and evaluated for its antitumor activity and ability to induce DNA interstrand cross-links (ICLs). The results indicated

  O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶（AGT）诱导的CENUs的耐药性修复O6-烷基化的鸟嘌呤并随后抑制dG-dC交联的形成，阻碍了CENU化学疗法的应用。因此，发现具有AGT抑制活性的CENU类似物是导致具有高治疗指数的新型CENU化学疗法的有前途的方法。在这项研究中，一种新的二硝基亚硝基脲前药3-（3-（（（（2-2-氨基-9H-嘌呤-6-基）氧基）甲基）苄基）-1-（2-氯乙基）-1-亚硝基脲（6合成了设计用于释放DNA交联剂和AGT抑制剂的），并评估了其抗肿瘤活性和诱导DNA链间交联（ICL）的能力。结果表明，与ACNU，BCNU，以及它们各自与O6-苄基鸟嘌呤（O6-BG）的组合。使用HPLC-ESI-MS / MS对6诱导的dG-dC交联进行定量。与用D-处理的人神经胶质瘤SF763细胞（mer +）相比，在6-处理的人神经胶质瘤SF763细胞（mer +）中观察到了更高的dG-
• 一种β-氯乙基亚硝基脲类化合物及其合成方法 和用途
  申请人：北京工业大学

  公开号：CN104031048B

  公开（公告）日：2016-03-09

  本发明涉及一种新型的β-氯乙基亚硝基脲类化合物及其合成方法和用途，所述β-氯乙基亚硝基脲类化合物的结构如通式(Ⅱ)所示。本发明对通式Ⅱ中的化合物进行了体外抗肿瘤筛选试验。结果表明，通式Ι中的化合物对人脑神经胶质瘤细胞SF763、SF767、SF126、SF188，人结肠癌细胞HT29和小鼠白血病细胞L1210等多种肿瘤细胞系均有明显的抑制作用，且比现有的CENU及其与O6-苄基鸟嘌呤的联合用药具有更高的肿瘤抑制活性。
• O6-ALKYLGUANINE-DNA ALKYLTRANSFERASE INACTIVATORS AND BETA-GLUCURONIDASE CLEAVABLE PRODRUGS
  申请人：MOSCHEL C. Robert

  公开号：US20070213279A1

  公开（公告）日：2007-09-13

  Disclosed are prodrugs of inactivators of O 6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase (AGT). The prodrugs are cleavable by the β-glucuronidase enzyme, which is either administered to the patient or produced by necrotic tumor cells. The prodrugs are represented by the formula A-B-C, wherein A is a glucuronosyl residue linked through its 1-oxygen to the phenyl ring of B; B is a benzyloxycarbonyl group, optionally ring-substituted with one or more electron withdrawing groups; and C is an inactivator of AGT, e.g., a substituted or unsubstituted O 6 -benzylguanine or O 6 -benzyl-2′-deoxyguanosine, Also disclosed are additional inactivators of AGT, pharmaceutical compositions comprising an inactivator or prodrug and a pharmaceutically acceptable carrier, and a method of use of the inactivator or prodrug in enhancing the chemotherapeutic treatment of tumor cells in a mammal, e.g., a human, with an antineoplastic alkylating agent that causes cytotoxic lesions at the O 6 -position of guanine.

  本发明公开了O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶（AGT）不活化剂的前药。这些前药可被β-葡萄糖醛酸酶酶水解，该酶可由患者口服或由坏死的肿瘤细胞产生。该前药的化学式为A-B-C，其中A是葡萄糖醛酸残基，通过其1-氧原子与B的苯环连接；B是苄氧羰基基团，可选地带有一个或多个电子吸引基；C是AGT的不活化剂，例如取代或未取代的O6-苄基鸟嘌呤或O6-苄基-2'-脱氧鸟苷。本发明还公开了其他AGT不活化剂、包含不活化剂或前药及其药学可接受载体的制药组合物，以及在使用抗肿瘤烷基化剂在哺乳动物（例如人类）中增强肿瘤细胞的化疗治疗中使用不活化剂或前药的方法。
• Substitution of Aminomethyl at the Meta-Position Enhances the Inactivation of <i>O</i>⁶-Alkylguanine-DNA Alkyltransferase by <i>O</i>⁶-Benzylguanine
  作者：Gary T. Pauly、Natalia A. Loktionova、Qingming Fang、Sai Lakshmana Vankayala、Wayne C. Guida、Anthony E. Pegg

  DOI：10.1021/jm800675p

  日期：2008.11.27

  O-6-Benzylguanine is an irreversible inactivator of O-6-alkylguanine-DNA alkyltransferase currently in clinical trials to overcome alkyltransferase-mediated resistance to certain cancer chemotherapeutic alkylating agents. In order to produce more soluble alkyltransferase inhibitors, we have synthesized three aminomethyl-substituted O-6-benzylguanines and the three methyl analogs and found that the substitution of aminomethyl at the meta-position greatly enhances inactivation of alkyltransferase, whereas para-substitution has little effect and ortho-substitution virtually eliminates activity. Molecular modeling of their interactions with alkyltransferase provided a molecular explanation for these results. The square of the correlation coefficient (R-2) obtained between E-model scores (obtained from GLIDE XP/QPLD docking calculations) vs log(ED50) values via a linear regression analysis was 0.96. The models indicate that the ortho-substitution causes a steric clash interfering with binding, whereas the meta-aminomethyl substitution allows an interaction of the amino group to generate an additional hydrogen bond with the protein.
• US7825096B2
  申请人：——

  公开号：US7825096B2

  公开（公告）日：2010-11-02