(R)-4-((4-cyclopentyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl)amino)-3-methoxybenzoic acid | 755039-91-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (R)-4-((4-cyclopentyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl)amino)-3-methoxybenzoic acid
• 英文别名: (R)-4-((8-cyclopentyl-5,7-dimethyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-yl)amino)-3-methoxybenzoic acid；4-[[(7R)-8-cyclopentyl-5,7-dimethyl-6-oxo-7H-pteridin-2-yl]amino]-3-methoxybenzoic acid
• CAS: 755039-91-9
• 化学式: C₂₁H₂₅N₅O₄
• 分子量: 411.461
• InChiKey: GVQYZBXORVZKLX-GFCCVEGCSA-N

物化性质

• 沸点：
  707.0±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.343±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-4-((4-cyclopentyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl)amino)-3-methoxybenzoic acid 、 4-氨基-1-苄基哌啶 在 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4-[[(7R)-8-cyclopentyl-5,7-dimethyl-6-oxo-7H-pteridin-2-yl]amino]-3-methoxybenzamide
  参考文献：
  名称：

  [DE] DIHYDROPTERIDINONE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
  [EN] DIHYDROPTERIDINONES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF IN THE FORM OF DRUGS
  [FR] DIHYDROPTERIDINONES, PRODEDE DE PRODUCTION ET UTILISATION DE CES DERNIERES COMME MEDICAMENTS

  摘要：

  本发明涉及一种新的一氢叶酸二氢吡啶酮，其通式为(I)，其中残基L，R1-R5具有权利要求和说明中提到的含义，其异构体，制备这些一氢叶酸二氢吡啶酮的方法以及它们作为药物的用途。

  公开号：

  WO2004076454A1
• 作为产物：
  描述：

  methyl (R)-4-((8-cyclopentyl-5,7-dimethyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-yl)amino)-3-methoxybenzoate 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 4.0h， 以75.1%的产率得到(R)-4-((4-cyclopentyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl)amino)-3-methoxybenzoic acid
  参考文献：
  名称：

  发现有效治疗胰腺癌的有效和新型双 PARP/BRD4 抑制剂

  摘要：

  靶向聚（ADP-核糖）聚合酶1 / 2（PARP1 / 2）是治疗乳腺癌易感基因（BRCA）突变的胰腺癌的有前景的策略。诱导同源重组（HR）修复缺陷是为更多胰腺癌患者拓宽PARP1/2抑制剂适应症的有效途径。据报道，含溴结构域的蛋白 4 (BRD4) 抑制会增加 HR 缺陷。因此，我们设计、合成和优化了一种PARP/BRD4双重抑制剂III - 16，具有全新的结构，对PARP1/2和BRD4具有高选择性。三- 16通过阻止细胞周期进程、抑制 DNA 损伤修复和促进自噬相关细胞死亡，在胰腺癌细胞和异种移植物中显示出良好的协同抗肿瘤功效。此外，III - 16逆转了奥拉帕尼诱导的细胞周期进程加速和 DNA 修复的恢复。III - 16优于奥拉帕尼的优势表明，双重 PARP/BRD4 抑制剂是治疗晚期胰腺癌的新型且有前景的药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01535

文献信息

• Structure-Guided Design and Development of Potent and Selective Dual Bromodomain 4 (BRD4)/Polo-like Kinase 1 (PLK1) Inhibitors
  作者：Shuai Liu、Hailemichael O. Yosief、Lingling Dai、He Huang、Gagan Dhawan、Xiaofeng Zhang、Alex M. Muthengi、Justin Roberts、Dennis L. Buckley、Jennifer A. Perry、Lei Wu、James E. Bradner、Jun Qi、Wei Zhang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00765

  日期：2018.9.13

  inhibition of polo-like kinase 1 (PLK1) and BRD4 bromodomain by a single molecule could lead to the development of an effective therapeutic strategy for a variety of diseases in which PLK1 and BRD4 are implicated. Compound 23 has been found to be a potent dual kinase-bromodomain inhibitor (BRD4-BD1 IC50 = 28 nM, PLK1 IC50 = 40 nM). Compound 6 was found to be the most selective PLK1 inhibitor over BRD4

  通过单个分子同时抑制 Polo 样激酶 1 (PLK1) 和 BRD4 溴结构域可能会导致开发出针对 PLK1 和 BRD4 涉及的多种疾病的有效治疗策略。化合物 23 被发现是一种有效的双激酶-溴结构域抑制剂（BRD4-BD1 IC50 = 28 nM，PLK1 IC50 = 40 nM）。发现化合物 6 是我们系列中相对于 BRD4 最具选择性的 PLK1 抑制剂（BRD4-BD1 IC50 = 2579 nM，PLK1 IC50 = 9.9 nM）。 23 和 BRD4-BD1/PLK1 以及 6 的分子对接研究证实了生化测定结果。
• New dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
  申请人：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co. KG

  公开号：US20040176380A1

  公开（公告）日：2004-09-09

  The present invention relates to new dihydropteridinones of general formula (I) 1 wherein the groups L and R 1 - R 5 have the meanings given in the claims and specification, the isomers thereof, processes for preparing these dihydropteridinones and the use thereof as pharmaceutical compositions.

  本发明涉及一般式（I）1的新二氢叶酸酮，其中基团L和R1-R5具有索赔和规范中给出的含义，其异构体，制备这些二氢叶酸酮的过程以及其作为药物组合物的用途。
• [DE] DIHYDROPTERIDINONE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL<br/>[EN] DIHYDROPTERIDINONES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF IN THE FORM OF DRUGS<br/>[FR] DIHYDROPTERIDINONES, PRODEDE DE PRODUCTION ET UTILISATION DE CES DERNIERES COMME MEDICAMENTS
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA

  公开号：WO2004076454A1

  公开（公告）日：2004-09-10

  Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dihydropteridinone der allgemeinen Formel (I), wobei die Reste L, R1-R5 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Isomere, Verfahren zur Herstellung dieser Dihydropteridinone sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

  本发明涉及一种新的一氢叶酸二氢吡啶酮，其通式为(I)，其中残基L，R1-R5具有权利要求和说明中提到的含义，其异构体，制备这些一氢叶酸二氢吡啶酮的方法以及它们作为药物的用途。
• Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
  申请人：Mohr Detlef

  公开号：US20060035903A1

  公开（公告）日：2006-02-16

  Disclosed are storage stable aqueous infusible or injectable solutions containing an active substance of general formula (I) wherein the groups L, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given in the claims and in the specification, and an amount of a physiologically acceptable acid or mixture of acids sufficient to dissolve the active substance and act as a stabiliser, optionally together with other formulating excipients suitable for parenteral administration, and a process for preparing the infusible or injectable solutions according to the invention.

  公开了含有一种一般式（I）的活性物质的储存稳定的水性不可注射或可注射溶液，其中组L、R1、R2、R3、R4和R5具有声明中给出的含义和说明书中的含义，以及足以溶解活性物质并起稳定剂作用的生理可接受酸或酸混合物的量，可选地与适用于肌肉注射的其他配方辅料一起，并根据本发明制备不可注射或可注射溶液的方法。
• Combinations for the Treatment of Diseases involving Cell Proliferation
  申请人：MUNZERT Gerd

  公开号：US20090238828A1

  公开（公告）日：2009-09-24

  Disclosed are pharmaceutical compositions for the treatment of diseases which involve cell proliferation. Also disclosed are methods for the treatment of said diseases, comprising co-administration of a compound 1 of Formula (I) wherein the groups L, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given herein and of an effective amount of an active compound 2 and/or co-treatment with radiation therapy, in a ratio which provides an additive and synergistic effect, and to the combined use of a compound 1 of Formula (I) and of an effective amount of an active compound 2 and/or radiotherapy for the manufacture of corresponding pharmaceutical combination preparations.

  本发明涉及用于治疗涉及细胞增殖的疾病的药物组合物。本发明还涉及治疗该类疾病的方法，包括共同给予式(I)中化合物1，其中L，R1，R2，R3，R4和R5的基团具有所述的含义，以及有效量的活性化合物2和/或放射治疗的联合治疗，其比例提供加成和协同作用，并且用于制备相应的药物组合制剂的式(I)中化合物1和有效量的活性化合物2和/或放射治疗的联合使用。