(1R,3S)-3-isopropoxycarbonyl-1-methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline | 655227-59-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 哈马拉生物碱
• 英文名称: (1R,3S)-3-isopropoxycarbonyl-1-methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline
• 英文别名: propan-2-yl (1R,3S)-1-methyl-1-phenyl-2,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate
• CAS: 655227-59-1
• 化学式: C₂₂H₂₄N₂O₂
• 分子量: 348.445
• InChiKey: MNJWZKRKZRHFKY-SIKLNZKXSA-N

物化性质

• 熔点：
  175-176 °C(Solv: ethyl ether (60-29-7); hexane (110-54-3))
• 沸点：
  498.3±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.167±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  54.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1R,3S)-3-isopropoxycarbonyl-1-methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline 在 lithium aluminium tetrahydride 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.5h， 以92%的产率得到(1R,3S)-3-hydroxymethyl-1-methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline
  参考文献：
  名称：

  色氨酸和酮的Pictet-Spengler反应合成手性1,1,3-三取代的1,2,3,4-四氢-β-咔啉：（1R，3S）-非对映异构体向其（1S，3S）的转化）对应的C（1）-N（2）键的断裂。

  摘要：

  当用三氟乙酸处理时，使用异丙醇钛（IV）作为酰亚胺化试剂，通过L-色氨酸甲酯（1）和芳基甲基酮（2）的缩合反应制得的亚胺（3）进行Pictet-Spengler环化反应酸（TFA）或甲酸，以提供两种非对映异构体，即（1S，3S）-1-芳基-3-异丙氧基羰基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉（4）和它们的（1R，3S）-非对映异构体（5），其中非对映异构体比率根据反应条件从1至5变化。如TFA中的平衡实验所示，（1R，3S）-非对映异构体（5）在热力学上比其（1S，3S）-同源异构体（4）更稳定。应在酸性条件下通过裂解C（1）-N（2）键并在C-3手性中心完全保留构型来实现4至5（也为5至4）的转化。

  DOI：

  10.1248/cpb.51.1368
• 作为产物：
  描述：

  titanium(IV) isopropylate 、 L-色氨酸甲酯盐酸盐 、 苯乙酮 在 碳酸氢钠 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 16.5h， 以17%的产率得到(1R,3S)-3-isopropoxycarbonyl-1-methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline
  参考文献：
  名称：

  探测抗疟药四氢-β-咔啉 MMV008138 的 B 和 C 环的空间和构象约束。

  摘要：

  抗疟候选药物 MMV008138 ( 1a ) 特别令人感兴趣，因为它的靶酶 (IspD) 在人类中不存在。为了获得更高的效力，并探测空间需求，制备了一系列1a类似物，其特征是 B 环和 C 环的甲基取代以及环链转换。X射线晶体学、核磁共振光谱和计算被用来研究这些修饰对C环构象和D环取向的影响。不幸的是，所有探索的 B 环和 C 环类似物都失去了体外抗疟活性。讨论了空间效应和构象变化对目标参与的可能作用。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2020.127520

文献信息

• Biological Studies and Target Engagement of the 2-<i>C</i>-Methyl-<scp>d</scp>-Erythritol 4-Phosphate Cytidylyltransferase (IspD)-Targeting Antimalarial Agent (1<i>R</i>,3<i>S</i>)-MMV008138 and Analogs
  作者：Maryam Ghavami、Emilio F. Merino、Zhong-Ke Yao、Rubayet Elahi、Morgan E. Simpson、Maria L. Fernández-Murga、Joshua H. Butler、Michael A. Casasanta、Priscilla M. Krai、Maxim M. Totrov、Daniel J. Slade、Paul R. Carlier、Maria Belen Cassera

  DOI：10.1021/acsinfecdis.7b00159

  日期：2018.4.13

  to gain insight into the structure–activity relationships by probing the ability of MMV008138 analogs to inhibit PfIspD recombinant enzyme. Here, we report PfIspD inhibition data for fosmidomycin (FOS) and 19 previously disclosed analogs and report parasite growth and PfIspD inhibition data for 27 new analogs of MMV008138. In addition, we show that MMV008138 does not target the recently characterized

  疟疾仍然是世界上最致命的疾病之一，耐药性寄生虫的出现一直是威胁。疟原虫寄生虫利用甲基赤藓糖醇磷酸酯（MEP）途径来合成异戊烯基焦磷酸酯（IPP）和二甲基烯丙基焦磷酸酯（DMAPP），这对于寄生虫的生长至关重要。以前，我们和其他人发现，疟疾框化合物MMV008138靶向于原生质体，并且该化合物对寄生虫的生长抑制作用可以通过补充IPP来逆转。进一步的工作表明，MMV008138靶向2- C-甲基-d酶。MEP途径中的-赤藓糖醇4-磷酸胞苷转移酶（IspD），可将MEP和胞苷三磷酸（CTP）转化为胞苷二磷酸甲基赤藓糖醇（CDP-ME）和焦磷酸。在这项工作中，我们试图通过探索MMV008138类似物抑制Pf IspD重组酶的能力来深入了解结构与活性之间的关系。这里，我们报告Pf的ISPD抑制数据用于膦胺霉素（FOS）和19个以前公开的类似物和报告寄生虫生长和Pf的ISPD抑制数据用于MMV0081
• Probing the B- &amp; C-rings of the antimalarial tetrahydro-β-carboline MMV008138 for steric and conformational constraints
  作者：Sha Ding、Maryam Ghavami、Joshua H. Butler、Emilio F. Merino、Carla Slebodnick、Maria B. Cassera、Paul R. Carlier

  DOI：10.1016/j.bmcl.2020.127520

  日期：2020.11

  for steric demand, a series of analogs of 1a were prepared that featured methyl-substitution of the B- and C-rings, as well as ring-chain transformations. X-ray crystallography, NMR spectroscopy and calculation were used to study the effects of these modifications on the conformation of the C-ring and orientation of the D-ring. Unfortunately, all the B- and C-ring analogs explored lost in vitro antimalarial

  抗疟候选药物 MMV008138 ( 1a ) 特别令人感兴趣，因为它的靶酶 (IspD) 在人类中不存在。为了获得更高的效力，并探测空间需求，制备了一系列1a类似物，其特征是 B 环和 C 环的甲基取代以及环链转换。X射线晶体学、核磁共振光谱和计算被用来研究这些修饰对C环构象和D环取向的影响。不幸的是，所有探索的 B 环和 C 环类似物都失去了体外抗疟活性。讨论了空间效应和构象变化对目标参与的可能作用。
• A Synthesis of Chiral 1,1,3-Trisubstituted 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolines by the Pictet–Spengler Reaction of Tryptophan and Ketones: Conversion of (1R,3S)-Diastereomers into Their (1S,3S)-Counterparts by Scission of the C(1)–N(2) Bond
  作者：Yoshie Horiguchi、Masayoshi Nakamura、Toshiaki Saitoh、Takehiro Sano

  DOI：10.1248/cpb.51.1368

  日期：——

  The Pictet-Spengler cyclization of the imines (3) prepared by the condensation of L-tryptophan methyl ester (1) and aryl methyl ketones (2), using titanium(IV) isopropoxide as an iminating reagent, quantitatively proceeded, when treated with trifluoroacetic acid (TFA) or formic acid, to provide two diastereomers, that is (1S,3S)-1-aryl-3-isopropoxycarbonyl-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolines

  当用三氟乙酸处理时，使用异丙醇钛（IV）作为酰亚胺化试剂，通过L-色氨酸甲酯（1）和芳基甲基酮（2）的缩合反应制得的亚胺（3）进行Pictet-Spengler环化反应酸（TFA）或甲酸，以提供两种非对映异构体，即（1S，3S）-1-芳基-3-异丙氧基羰基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉（4）和它们的（1R，3S）-非对映异构体（5），其中非对映异构体比率根据反应条件从1至5变化。如TFA中的平衡实验所示，（1R，3S）-非对映异构体（5）在热力学上比其（1S，3S）-同源异构体（4）更稳定。应在酸性条件下通过裂解C（1）-N（2）键并在C-3手性中心完全保留构型来实现4至5（也为5至4）的转化。