4-((8-aminooctyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione | 1957235-91-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异吲哚及其衍生物
• 英文名称: 4-((8-aminooctyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
• 英文别名: Thalidomide-O-C8-NH2；4-(8-aminooctoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
• CAS: 1957235-91-4
• 化学式: C₂₁H₂₇N₃O₅
• 分子量: 401.462
• InChiKey: AIGGDIVRTBLYIR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  639.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.274±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-((8-aminooctyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione 、 PROTACBET结合部分2 在 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以59%的产率得到methyl 2-((6S)-4-(4-chlorophenyl)-2-((8-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)oxy)octyl)carbamoyl)-3,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetate
  参考文献：
  名称：

  [EN] HETEROBIFUNCTIONAL COMPOUNDS WITH IMPROVED SPECIFICITYFOR THE BROMODOMAIN OF BRD4
  [FR] COMPOSÉS HÉTÉROBIFONCTIONNELS PRÉSENTANT UNE SPÉCIFICITÉ AMÉLIORÉE POUR LE BROMODOMAINE DE BRD4

  摘要：

  本文披露了一种异源双功能化合物，可以实现对目标蛋白的选择性降解。该化合物包括一个结合目标蛋白和至少另一种蛋白的靶向配体，一个结合E3泛素连接酶或E3泛素连接酶组分的配体，以及一个调节特异性的连接子，连接第一配体和第二配体。此外，还披露了含有这些化合物的药物组合物，以及使用和制备这些化合物的方法。

  公开号：

  WO2019079701A1
• 作为产物：
  描述：

  dimethyl 3-((8-((tert-butoxycarbonyl)amino)octyl)oxy)phthalate 在 三氟乙酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 4-((8-aminooctyl)oxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
  参考文献：
  名称：

  [EN] HETEROBIFUNCTIONAL COMPOUNDS WITH IMPROVED SPECIFICITYFOR THE BROMODOMAIN OF BRD4
  [FR] COMPOSÉS HÉTÉROBIFONCTIONNELS PRÉSENTANT UNE SPÉCIFICITÉ AMÉLIORÉE POUR LE BROMODOMAINE DE BRD4

  摘要：

  本文披露了一种异源双功能化合物，可以实现对目标蛋白的选择性降解。该化合物包括一个结合目标蛋白和至少另一种蛋白的靶向配体，一个结合E3泛素连接酶或E3泛素连接酶组分的配体，以及一个调节特异性的连接子，连接第一配体和第二配体。此外，还披露了含有这些化合物的药物组合物，以及使用和制备这些化合物的方法。

  公开号：

  WO2019079701A1

文献信息

• Design, Synthesis, and Evaluation of Potent, Selective, and Bioavailable AKT Kinase Degraders
  作者：Xufen Yu、Jia Xu、Ling Xie、Li Wang、Yudao Shen、Kaitlyn M. Cahuzac、Xian Chen、Jing Liu、Ramon E. Parsons、Jian Jin

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01476

  日期：2021.12.23

  two compounds selectively induced robust AKT protein degradation, inhibited downstream signaling, and suppressed cancer cell proliferation. Moreover, these two degraders exhibited good plasma exposure levels in mice through intraperitoneal injection. Overall, our comprehensive SAR studies led to the discovery of degraders 13 and 25, which are potentially useful chemical tools to investigate biological

  丝氨酸/苏氨酸激酶 AKT 作为磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶标 (m-TOR) 信号通路的关键节​​点发挥作用。AKT 的异常激活和过度表达与许多人类癌症密切相关。迄今为止，仅报道了两种没有构效关系 (SAR) 结果的 AKT 降解剂。通过对各种接头、E3 连接酶配体和 AKT 结合部分的广泛 SAR 研究，我们确定了两种新型且有效的 AKT 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 降解剂：von Hippel–Lindau (VHL)-recruiting degrader 13 (MS98) 和 cereblon (CRBN) )-招募降级者25（MS170）。这两种化合物选择性地诱导强烈的 AKT 蛋白降解，抑制下游信号传导，并抑制癌细胞增殖。此外，这两种降解剂通过腹膜内注射在小鼠体内表现出良好的血浆暴露水平。总的来说，我们全面的 SAR 研究导致了降
• [EN] HETEROBIFUNCTIONAL COMPOUNDS AS DEGRADERS OF HPK1<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROBIFONCTIONNELS EN TANT QU'AGENTS DE DÉGRADATION DE HPK1
  申请人：ICAHN SCHOOL MED MOUNT SINAI

  公开号：WO2020227325A1

  公开（公告）日：2020-11-12

  Disclosed are Hematopoietic Progenitor Kinase 1 (HPK1) degradation / disruption compounds including a HPK1 ligand, a degradation / disruption tag and a linker, and methods for use of such compounds in the treatment of HPK1-mediated diseases.

  揭示了包括HPK1配体、降解/破坏标签和连接物在内的造血祖细胞激酶1（HPK1）降解/破坏化合物，以及利用这些化合物治疗HPK1介导的疾病的方法。
• [EN] DEGRADATION OF ANDROGEN RECEPTOR (AR) BY CONJUGATION OF AR ANTAGONISTS WITH E3 LIGASE LIGAND AND METHODS OF USE<br/>[FR] DÉGRADATION DU RÉCEPTEUR DES ANDROGÈNES (AR) PAR CONJUGAISON D'ANTAGONISTES AR AVEC UN LIGAND DE LIGASE E3 ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：BEIGENE LTD

  公开号：WO2021058017A1

  公开（公告）日：2021-04-01

  Provided herein are novel bifunctional compounds formed by conjugating AR antagonist moieties with E3 ligase Ligand moieties, which function to recruit targeted proteins to E3 Ubiquitin ligase for degradation, and methods of preparation and uses thereof.

  本文提供了一种新型的双功能化合物，通过将AR拮抗剂部分与E3连接酶配体部分结合而成，其功能是招募靶向蛋白到E3泛素连接酶进行降解，以及其制备方法和用途。
• Discovery of Potent and Selective Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Bifunctional Small-Molecule Degraders
  作者：Meng Cheng、Xufen Yu、Kaylene Lu、Ling Xie、Li Wang、Fanye Meng、Xiaoran Han、Xian Chen、Jing Liu、Yue Xiong、Jian Jin

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01566

  日期：2020.2.13

  Several epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors have been developed and approved by Food and Drug Administration for the treatment of non-small-cell lung cancers, but their efficacy can be compromised by acquired drug resistance conferred by EGFR-mutant variants. Here, we described the discovery of a novel E3 ligase von Hippel-Lindau-recruiting EGFR degrader, MS39 (compound

  几种表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂已被开发并获得食品药品监督管理局的批准，可用于治疗非小细胞肺癌，但EGFR突变体赋予的获得性耐药性可能会削弱它们的功效。在这里，我们描述了使用蛋白水解技术发现新型E3连接酶von Hippel-Lindau募集的EGFR降解物MS39（化合物6）和同类中首个E3连接酶大脑再生的EGFR降解剂MS154（化合物10）。针对嵌合体技术。与相应的阴性对照相比，这些化合物以E3连接酶依赖性方式有效诱导突变体而不是野生型EGFR的降解，并有效抑制了肺癌细胞的生长。全球蛋白质组学分析表明，这些化合物对EGFR具有高度选择性。此外，这两种化合物在小鼠药代动力学研究中均具有生物利用度，并且化合物6是首个适用于体内功效研究的EGFR降解剂。总体而言，我们为研究社区提供了一套功能完备的化学工具。
• Integrated Direct-to-Biology Platform for the Nanoscale Synthesis and Biological Evaluation of PROTACs
  作者：Rebecca Stevens、Enrique Bendito-Moll、David J. Battersby、Afjal H. Miah、Natalie Wellaway、Robert P. Law、Peter Stacey、Diana Klimaszewska、Justyna M. Macina、Glenn A. Burley、John D. Harling

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c01604

  日期：2023.11.23

  ultra-high-throughput experimentation (ultraHTE) platform for PROTAC synthesis, followed by direct addition of the crude reaction mixtures to cellular degradation assays without any purification. This ‘direct-to-biology’ (D2B) approach was validated and then exemplified in a medicinal chemistry campaign to identify novel BRD4 PROTACs. Using the D2B platform, the synthesis of 650 PROTACs was carried out in a 1536-well

  蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是异双功能分子，它们利用细胞的天然蛋白酶体降解机制来降解不需要的蛋白质。与 PROTAC 相关的挑战是时间和资源密集型优化；因此，需要开发用于其合成和生物学评价的高通量平台。在这项研究中，我们建立了一个用于 PROTAC 合成的超高通量实验 (ultraHTE) 平台，然后将粗反应混合物直接添加到细胞降解测定中，无需任何纯化。这种“直接生物学”(D2B) 方法经过验证，然后在药物化学活动中进行了例证，以鉴定新型 BRD4 PROTAC。利用D2B平台，在1536孔板中合成了650个PROTAC，随后的生物学评价由一位科学家在不到1个月的时间内完成。由于它能够极大地加速新降解剂的优化，我们预计我们的平台将改变 PROTAC 的合成和测试。