组蛋白赖
氨酸特异性去甲基化酶 1 (L
SD1) 是一种很有前途的癌症治疗新靶点。在发现天然 L
SD1
抑制剂去甲素后,我们在此进行了进一步的基于结构的设计、合成和广泛的构效关系 (
SAR) 研究,提供了结构上新的螺氧
吲哚衍
生物。特别是,FY-56 被鉴定为一种高效的 L
SD1
抑制剂(IC 50 = 42 nM) 并显示出对单胺氧化酶 (MAO-A/B) 的高选择性。机制研究表明,FY-56 适度抑制白血病细胞的增殖和克隆形成,诱导 H3K4me1/2 积累和 p53 活化,并降低转录因子 HOXA9 和 MEIS1 的 mRNA
水平。同时,FY-56 诱导 MOLM-13 和 MV4-11 细胞的分化,伴随着分化巨噬细胞和单核细胞特征性标志物的百分比增加。进一步的体内研究表明,FY-56 明显降低 C
D45 + /CD33 +的比例外周血和脾脏中的白细胞,显着延长小鼠的存活率。总的来说,FY-56