2-fluoro-4-[(3aSR,4RS,8aSR,8bRS)-2-(4-fluorobenzyl)-1,3-dioxodecahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl]benzonitrile

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: 2-fluoro-4-[(3aSR,4RS,8aSR,8bRS)-2-(4-fluorobenzyl)-1,3-dioxodecahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl]benzonitrile
• 英文别名: 4-[(3aS,4R,8aS,8bR)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-1,3-dioxo-4,6,7,8,8a,8b-hexahydro-3aH-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl]-2-fluorobenzonitrile
• 化学式: C₂₃H₁₉F₂N₃O₂
• 分子量: 407.42
• InChiKey: TWCISJNOWJBNOW-TUFLPTIASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  64.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-fluoro-4-[(3aSR,4RS,8aSR,8bRS)-2-(4-fluorobenzyl)-1,3-dioxodecahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl]benzonitrile 在 氨 、 乙酰氯 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 75.5h， 生成
  参考文献：
  名称：

  A fluorine scan of the phenylamidinium needle of tricyclic thrombin inhibitors: effects of fluorine substitution on pK_aand binding affinity and evidence for intermolecular C–F⋯CN interactions

  摘要：

  三环凝血酶抑制剂的苯基氨定针中的氢原子与酶选择性口袋 S1 底部的 Asp189 发生相互作用，系统地将这些氢原子替换为氟原子，试图通过降低 pKa 值来改善药代动力学特性。F-替代后，pKa 值以及对凝血酶和胰蛋白酶的抑制常数 Ki 均有所降低。有趣的是，线性自由能关系（LFERs）显示，与胰蛋白酶相比，pKa 值的降低对凝血酶的结合亲和力影响更大。在苯基氨定针的 F-替代对抑制剂三环骨架中的三级胺中心 pKa 值的影响上观察到了意外现象，随后通过 X 射线晶体学分析和从头计算进行了合理化。通过对小分子 X 射线晶体结构的分析和剑桥结构数据库（CSD）的研究，获得了强方向性分子间 C–F⋯CN 交互作用的证据。

  DOI：

  10.1039/b402515f
• 作为产物：
  描述：

  2-氟-4-甲基苯腈 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 偶氮二异丁腈 、 十二/十四烷基二甲基氧化胺 作用下， 以 四氯化碳 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 、 乙腈 为溶剂， 反应 23.0h， 生成 2-fluoro-4-[(3aSR,4RS,8aSR,8bRS)-2-(4-fluorobenzyl)-1,3-dioxodecahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl]benzonitrile
  参考文献：
  名称：

  A fluorine scan of the phenylamidinium needle of tricyclic thrombin inhibitors: effects of fluorine substitution on pK_aand binding affinity and evidence for intermolecular C–F⋯CN interactions

  摘要：

  三环凝血酶抑制剂的苯基氨定针中的氢原子与酶选择性口袋 S1 底部的 Asp189 发生相互作用，系统地将这些氢原子替换为氟原子，试图通过降低 pKa 值来改善药代动力学特性。F-替代后，pKa 值以及对凝血酶和胰蛋白酶的抑制常数 Ki 均有所降低。有趣的是，线性自由能关系（LFERs）显示，与胰蛋白酶相比，pKa 值的降低对凝血酶的结合亲和力影响更大。在苯基氨定针的 F-替代对抑制剂三环骨架中的三级胺中心 pKa 值的影响上观察到了意外现象，随后通过 X 射线晶体学分析和从头计算进行了合理化。通过对小分子 X 射线晶体结构的分析和剑桥结构数据库（CSD）的研究，获得了强方向性分子间 C–F⋯CN 交互作用的证据。

  DOI：

  10.1039/b402515f

文献信息

• A fluorine scan of the phenylamidinium needle of tricyclic thrombin inhibitors: effects of fluorine substitution on pK_aand binding affinity and evidence for intermolecular C–F⋯CN interactions
  作者：Jacob Olsen、Paul Seiler、Björn Wagner、Holger Fischer、Thomas Tschopp、Ulrike Obst-Sander、David W. Banner、Manfred Kansy、Klaus Müller、François Diederich

  DOI：10.1039/b402515f

  日期：——

  The H-atoms of the phenylamidinium needle of tricyclic thrombin inhibitors, which interacts with Asp189 at the bottom of the selectivity pocket S1 of the enzyme, were systematically exchanged with F-atoms in an attempt to improve the pharmacokinetic properties by lowering the pKa value. Both the pKa values and the inhibitory constants Ki against thrombin and trypsin were decreased upon F-substitution. Interestingly, linear free energy relationships (LFERs) revealed that binding affinity against thrombin is much more affected by a decrease in pKa than the affinity against trypsin. Surprising effects of F-substitutions in the phenylamidinium needle on the pKa value of the tertiary amine centre in the tricyclic scaffold of the inhibitors were observed and subsequently rationalised by X-ray crystallographic analysis and ab initio calculations. Evidence for highly directional intermolecular C–F⋯CN interactions was obtained by analysis of small-molecule X-ray crystal structures and investigations in the Cambridge Structural Database (CSD).

  三环凝血酶抑制剂的苯基氨定针中的氢原子与酶选择性口袋 S1 底部的 Asp189 发生相互作用，系统地将这些氢原子替换为氟原子，试图通过降低 pKa 值来改善药代动力学特性。F-替代后，pKa 值以及对凝血酶和胰蛋白酶的抑制常数 Ki 均有所降低。有趣的是，线性自由能关系（LFERs）显示，与胰蛋白酶相比，pKa 值的降低对凝血酶的结合亲和力影响更大。在苯基氨定针的 F-替代对抑制剂三环骨架中的三级胺中心 pKa 值的影响上观察到了意外现象，随后通过 X 射线晶体学分析和从头计算进行了合理化。通过对小分子 X 射线晶体结构的分析和剑桥结构数据库（CSD）的研究，获得了强方向性分子间 C–F⋯CN 交互作用的证据。