N-(2,4-dibromophenyl)-8-((4-methyl-5-((3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)octanamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: N-(2,4-dibromophenyl)-8-((4-methyl-5-((3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)octanamide
• 英文别名: N-(2,4-dibromophenyl)-8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanamide
• 化学式: C₂₇H₃₀Br₂N₆O₂S
• 分子量: 662.448
• InChiKey: PKKFNDWUWXETHI-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.5
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  118
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(2,4-dibromophenyl)-8-((4-methyl-5-((3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)octanamide 在 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以74%的产率得到N-(2,4-dibromophenyl)-8-((4-methyl-5-((3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfonyl)octanamide
  参考文献：
  名称：

  白介素15的小分子抑制剂的发现：基于药理学的虚拟筛选和命中优化。

  摘要：

  白介素（IL）-15是一种多效细胞因子，在结构上接近IL-2，并与之共享IL-2β和γ受体（R）亚基。通过促进NK，NK-T和CD8 + T细胞的活化和增殖，IL-15在先天和适应性免疫中起着重要的作用。而且，高水平的IL-15表达与炎性和自身免疫性疾病的关联导致了针对IL-15的各种拮抗方法的发展。这项研究是旨在发现阻碍IL-15 / IL-15R相互作用的小分子抑制剂的原始方法。对化合物库进行药效学和基于对接的虚拟筛选导致选择了240种高得分化合物，其中36种被发现与IL-15结合，从而抑制IL-15与IL-2Rβ链的结合或增殖IL-15依赖性细胞或两者兼有。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00485
• 作为产物：
  描述：

  8-溴辛酸 在 草酰氯 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.25h， 生成 N-(2,4-dibromophenyl)-8-((4-methyl-5-((3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)octanamide
  参考文献：
  名称：

  白介素15的小分子抑制剂的发现：基于药理学的虚拟筛选和命中优化。

  摘要：

  白介素（IL）-15是一种多效细胞因子，在结构上接近IL-2，并与之共享IL-2β和γ受体（R）亚基。通过促进NK，NK-T和CD8 + T细胞的活化和增殖，IL-15在先天和适应性免疫中起着重要的作用。而且，高水平的IL-15表达与炎性和自身免疫性疾病的关联导致了针对IL-15的各种拮抗方法的发展。这项研究是旨在发现阻碍IL-15 / IL-15R相互作用的小分子抑制剂的原始方法。对化合物库进行药效学和基于对接的虚拟筛选导致选择了240种高得分化合物，其中36种被发现与IL-15结合，从而抑制IL-15与IL-2Rβ链的结合或增殖IL-15依赖性细胞或两者兼有。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00485

文献信息

• [EN] NOVEL IL-2/IL-15 RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND USES THEREOF FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE AND INFLAMMATORY DISEASES OR GRAFT REJECTION<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L'IL-2/IL-15 ET LEURS UTILISATIONS POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES AUTO-IMMUNES ET INFLAMMATOIRES OU DU REJET DE GREFFE
  申请人：INSERM INST NAT DE LA SANTÉ ET DE LA RECH MÉDICALE

  公开号：WO2015181394A1

  公开（公告）日：2015-12-03

  Novel IL-2/IL-15 Receptor antagonist compounds and uses thereof for the treatment of autoimmune and inflammatory diseases or graft rejection Novel IL-2/IL-15 Receptor antagonist compounds and uses thereof for the treatment of autoimmune and inflammatory diseases or graft rejection. The invention relates to a compound of general formula (1) wherein X represents O, S or NR 4, wherein R4 is alkyl; A is selected from S, SO, SO2, NH and O; Y represents (CR5R6)n or (CR5 R6 O)n, wherein R5 and R6 identical or different are H or alkyl and n represents an integer from 1 to 15; R1 represents a 5 to 10 membered aromatic or non-aromatic mono-or bicyclic, 1 optionally bridged ring, R2 is C1-C4 alkyl; R3 is H or alkyl; p is 0 or 1; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds of the invention are inhibitors of the interactions of IL-2/15 to IL-2/15Rβand hence useful in the treatment of an autoimmune or an inflammatory diseases and graft rejection.

  新型IL-2/IL-15受体拮抗剂化合物及其用于治疗自身免疫和炎症性疾病或移植排斥的用途。该发明涉及一般式（1）的化合物，其中X代表O、S或NR4，其中R4为烷基；A从S、SO、SO2、NH和O中选择；Y代表（CR5R6）n或（CR5 R6 O）n，其中R5和R6相同或不同为H或烷基，n表示1至15的整数；R1代表5至10成员芳香或非芳香单环或双环，1可选择桥接环，R2为C1-C4烷基；R3为H或烷基；p为0或1；或其药学上可接受的盐。该发明的化合物是IL-2/15与IL-2/15Rβ相互作用的抑制剂，因此在治疗自身免疫或炎症性疾病和移植排斥方面有用。
• Discovery of a Small-Molecule Inhibitor of Interleukin 15: Pharmacophore-Based Virtual Screening and Hit Optimization
  作者：Agnès Quéméner、Mike Maillasson、Laurence Arzel、Benoit Sicard、Romy Vomiandry、Erwan Mortier、Didier Dubreuil、Yannick Jacques、Jacques Lebreton、Monique Mathé-Allainmat

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00485

  日期：2017.7.27

  approaches targeting IL-15. This study is an original approach aimed at discovering small-molecule inhibitors impeding IL-15/IL-15R interaction. A pharmacophore and docking-based virtual screening of compound libraries led to the selection of 240 high-scoring compounds, 36 of which were found to bind IL-15, to inhibit the binding of IL-15 to the IL-2Rβ chain or the proliferation of IL-15-dependent cells or

  白介素（IL）-15是一种多效细胞因子，在结构上接近IL-2，并与之共享IL-2β和γ受体（R）亚基。通过促进NK，NK-T和CD8 + T细胞的活化和增殖，IL-15在先天和适应性免疫中起着重要的作用。而且，高水平的IL-15表达与炎性和自身免疫性疾病的关联导致了针对IL-15的各种拮抗方法的发展。这项研究是旨在发现阻碍IL-15 / IL-15R相互作用的小分子抑制剂的原始方法。对化合物库进行药效学和基于对接的虚拟筛选导致选择了240种高得分化合物，其中36种被发现与IL-15结合，从而抑制IL-15与IL-2Rβ链的结合或增殖IL-15依赖性细胞或两者兼有。