2-(7-cyanonaphthalen-2-yl)-1-(ethanesulfonyl)-5-hydroxyindoline | 319451-00-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 英文名称: 2-(7-cyanonaphthalen-2-yl)-1-(ethanesulfonyl)-5-hydroxyindoline
• 英文别名: 7-(1-Ethylsulfonyl-5-hydroxy-2,3-dihydroindol-2-yl)naphthalene-2-carbonitrile
• CAS: 319451-00-8
• 化学式: C₂₁H₁₈N₂O₃S
• 分子量: 378.452
• InChiKey: NDMHGUBYGAHFCH-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  89.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(7-cyanonaphthalen-2-yl)-1-(ethanesulfonyl)-5-hydroxyindoline 在 盐酸羟胺 、 potassium tert-butylate 、 三苯基膦 、 偶氮二甲酸二乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 甲苯 为溶剂， 生成 7-[5-(1-Acetylpiperidin-4-yl)oxy-1-ethylsulfonyl-2,3-dihydroindol-2-yl]naphthalene-2-carboximidamide
  参考文献：
  名称：

  Indoline Derivatives I: Synthesis and Factor Xa (FXa) Inhibitory Activities

  摘要：

  合成了一系列每个分子中心具有环结构的双氨基衍生物，并评估了它们对Xa因子（FXa）的抑制活性。其中，一些吲哚啉衍生物在体外显示出明显的抑制活性。特别是，具有(R)-构型的(R)-18a在吲哚啉环的2位表现出最强的FXa抑制活性，优于DX-9065a。此外，(R)-18a的抗凝活性也超过了DX-9065a。我们还成功获得了与(R)-18a结合的FXa的X射线晶体结构。

  DOI：

  10.1248/cpb.54.163
• 作为产物：
  描述：

  1-(甲氧基甲氧基)-4-硝基苯 在 palladium on activated charcoal 吡啶 、 盐酸 、 三丁基膦 、 四丁基氟化铵 、 氢气 、 1,1'-azodicarbonyl-dipiperidine 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 15.0h， 生成 2-(7-cyanonaphthalen-2-yl)-1-(ethanesulfonyl)-5-hydroxyindoline
  参考文献：
  名称：

  Indoline Derivatives I: Synthesis and Factor Xa (FXa) Inhibitory Activities

  摘要：

  合成了一系列每个分子中心具有环结构的双氨基衍生物，并评估了它们对Xa因子（FXa）的抑制活性。其中，一些吲哚啉衍生物在体外显示出明显的抑制活性。特别是，具有(R)-构型的(R)-18a在吲哚啉环的2位表现出最强的FXa抑制活性，优于DX-9065a。此外，(R)-18a的抗凝活性也超过了DX-9065a。我们还成功获得了与(R)-18a结合的FXa的X射线晶体结构。

  DOI：

  10.1248/cpb.54.163

文献信息

• Indoline Derivatives II: Synthesis and Factor Xa (FXa) Inhibitory Activities
  作者：Tetsuji Noguchi、Naoki Tanaka、Toyoki Nishimata、Riki Goto、Miho Hayakawa、Atsuhiro Sugidachi、Taketoshi Ogawa、Fumitoshi Asai、Tomoko Ozeki、Koichi Fujimoto

  DOI：10.1248/cpb.55.393

  日期：——

  Factor Xa (FXa) is well known to play a pivotal role in blood coagulation, so FXa inhibitor is a promising drug candidate for prophylaxis and treatment of thromboembolic diseases. In the course of our research, we have found that (R)-5-[1-(acetimidoyl)piperidin-4-yloxy]-2-(7-amidinonaphthalen-2-yl)-1-(ethanesulfonyl)indoline ((R)-1) showed potent FXa inhibitory activity in vitro. However, single oral administation (RS)-1 showed high toxicity in mice. Among newly synthesized compounds, ((RS)-5-[1-(acetimidoyl)piperidin-4-yloxy]-2-(7-amidinonaphthalen-2-yl)indolin-1-yl}sulfonyl)acetic acid ((RS)-11d) showed more potent FXa inhibitory activity and higher safety than (RS)-1. The R-isoform of compound 11d ((R)-11d) exhibited potent in vitro anticoagulant activity in human and hamster plasma. Orally administered (R)-11d also showed dose-dependent potent anticoagulant activity in hamsters, marmosets and cynomolgus monkeys. Compound (R)-11d with potent anticoagulant activity and high safety is therefore favorable as a novel oral FXa inhibitor.

  因子Xa（FXa）在血液凝固中发挥着重要作用，因此FXa抑制剂是预防和治疗血栓栓塞性疾病的有前景的药物候选者。在我们的研究中，我们发现(R)-5-[1-(乙酰亚胺基)piperidin-4-yloxy]-2-(7-氨基萘-2-基)-1-(乙烷磺酰基)吲哚((R)-1)在体外展示了强效的FXa抑制活性。然而，单次口服给药的(RS)-1在小鼠中显示出高毒性。在新合成的化合物中，((RS)-5-[1-(乙酰亚胺基)piperidin-4-yloxy]-2-(7-氨基萘-2-基)吲哚-1-基}磺酰基)乙酸((RS)-11d)显示出比(RS)-1更强的FXa抑制活性和更高的安全性。化合物11d的R-异构体((R)-11d)在人的和仓鼠的血浆中表现出强效的体外抗凝活性。口服给药的(R)-11d在仓鼠、狨猴和恒河猴中也显示出剂量依赖的强效抗凝活性。因此，具有强抗凝活性和高安全性的化合物(R)-11d是作为一种新型口服FXa抑制剂的有利选择。