2-(7-cyanonaphthalen-2-yl)-1-(ethanesulfonyl)-5-hydroxyindoline | 319451-00-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 英文名称: 2-(7-cyanonaphthalen-2-yl)-1-(ethanesulfonyl)-5-hydroxyindoline
• 英文别名: 7-(1-Ethylsulfonyl-5-hydroxy-2,3-dihydroindol-2-yl)naphthalene-2-carbonitrile
• CAS: 319451-00-8
• 化学式: C₂₁H₁₈N₂O₃S
• 分子量: 378.452
• InChiKey: NDMHGUBYGAHFCH-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  89.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(7-cyanonaphthalen-2-yl)-1-(ethanesulfonyl)-5-hydroxyindoline 在 盐酸羟胺 、 potassium tert-butylate 、 三苯基膦 、 偶氮二甲酸二乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 甲苯 为溶剂， 生成 7-[5-(1-Acetylpiperidin-4-yl)oxy-1-ethylsulfonyl-2,3-dihydroindol-2-yl]naphthalene-2-carboximidamide
  参考文献：
  名称：

  Indoline Derivatives I: Synthesis and Factor Xa (FXa) Inhibitory Activities

  摘要：

  合成了一系列每个分子中心具有环结构的双氨基衍生物，并评估了它们对Xa因子（FXa）的抑制活性。其中，一些吲哚啉衍生物在体外显示出明显的抑制活性。特别是，具有(R)-构型的(R)-18a在吲哚啉环的2位表现出最强的FXa抑制活性，优于DX-9065a。此外，(R)-18a的抗凝活性也超过了DX-9065a。我们还成功获得了与(R)-18a结合的FXa的X射线晶体结构。

  DOI：

  10.1248/cpb.54.163
• 作为产物：
  描述：

  1-(甲氧基甲氧基)-4-硝基苯 在 palladium on activated charcoal 吡啶 、 盐酸 、 三丁基膦 、 四丁基氟化铵 、 氢气 、 1,1'-azodicarbonyl-dipiperidine 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 15.0h， 生成 2-(7-cyanonaphthalen-2-yl)-1-(ethanesulfonyl)-5-hydroxyindoline
  参考文献：
  名称：

  Indoline Derivatives I: Synthesis and Factor Xa (FXa) Inhibitory Activities

  摘要：

  合成了一系列每个分子中心具有环结构的双氨基衍生物，并评估了它们对Xa因子（FXa）的抑制活性。其中，一些吲哚啉衍生物在体外显示出明显的抑制活性。特别是，具有(R)-构型的(R)-18a在吲哚啉环的2位表现出最强的FXa抑制活性，优于DX-9065a。此外，(R)-18a的抗凝活性也超过了DX-9065a。我们还成功获得了与(R)-18a结合的FXa的X射线晶体结构。

  DOI：

  10.1248/cpb.54.163

文献信息

• Indoline Derivatives II: Synthesis and Factor Xa (FXa) Inhibitory Activities
  作者：Tetsuji Noguchi、Naoki Tanaka、Toyoki Nishimata、Riki Goto、Miho Hayakawa、Atsuhiro Sugidachi、Taketoshi Ogawa、Fumitoshi Asai、Tomoko Ozeki、Koichi Fujimoto

  DOI：10.1248/cpb.55.393

  日期：——

  Factor Xa (FXa) is well known to play a pivotal role in blood coagulation, so FXa inhibitor is a promising drug candidate for prophylaxis and treatment of thromboembolic diseases. In the course of our research, we have found that (R)-5-[1-(acetimidoyl)piperidin-4-yloxy]-2-(7-amidinonaphthalen-2-yl)-1-(ethanesulfonyl)indoline ((R)-1) showed potent FXa inhibitory activity in vitro. However, single oral administation (RS)-1 showed high toxicity in mice. Among newly synthesized compounds, ((RS)-5-[1-(acetimidoyl)piperidin-4-yloxy]-2-(7-amidinonaphthalen-2-yl)indolin-1-yl}sulfonyl)acetic acid ((RS)-11d) showed more potent FXa inhibitory activity and higher safety than (RS)-1. The R-isoform of compound 11d ((R)-11d) exhibited potent in vitro anticoagulant activity in human and hamster plasma. Orally administered (R)-11d also showed dose-dependent potent anticoagulant activity in hamsters, marmosets and cynomolgus monkeys. Compound (R)-11d with potent anticoagulant activity and high safety is therefore favorable as a novel oral FXa inhibitor.

  因子Xa（FXa）在血液凝固中发挥着重要作用，因此FXa抑制剂是预防和治疗血栓栓塞性疾病的有前景的药物候选者。在我们的研究中，我们发现(R)-5-[1-(乙酰亚胺基)piperidin-4-yloxy]-2-(7-氨基萘-2-基)-1-(乙烷磺酰基)吲哚((R)-1)在体外展示了强效的FXa抑制活性。然而，单次口服给药的(RS)-1在小鼠中显示出高毒性。在新合成的化合物中，((RS)-5-[1-(乙酰亚胺基)piperidin-4-yloxy]-2-(7-氨基萘-2-基)吲哚-1-基}磺酰基)乙酸((RS)-11d)显示出比(RS)-1更强的FXa抑制活性和更高的安全性。化合物11d的R-异构体((R)-11d)在人的和仓鼠的血浆中表现出强效的体外抗凝活性。口服给药的(R)-11d在仓鼠、狨猴和恒河猴中也显示出剂量依赖的强效抗凝活性。因此，具有强抗凝活性和高安全性的化合物(R)-11d是作为一种新型口服FXa抑制剂的有利选择。
• Indoline Derivatives I: Synthesis and Factor Xa (FXa) Inhibitory Activities
  作者：Tetsuji Noguchi、Naoki Tanaka、Toyoki Nishimata、Riki Goto、Miho Hayakawa、Atsuhiro Sugidachi、Taketoshi Ogawa、Fumitoshi Asai、Yumi Matsui、Koichi Fujimoto

  DOI：10.1248/cpb.54.163

  日期：——

  A series of bisamidine derivatives each having a ring structure in the center of the molecule was synthesized and their Factor Xa (FXa) inhibitory activities were evaluated. Among them, some indoline derivatives showed potent inhibitory activities in vitro. In particular, (R)-18a having an (R)-configuration at the 2-position of the indoline ring exhibited the most potent FXa inhibitory activity in vitro, more potent than DX-9065a. Furthermore, (R)-18a exhibited more potent anticoagulant activity than DX-9065a. We also succeeded in obtaining an X-ray crystal structure of FXa bound with (R)-18a.

  合成了一系列每个分子中心具有环结构的双氨基衍生物，并评估了它们对Xa因子（FXa）的抑制活性。其中，一些吲哚啉衍生物在体外显示出明显的抑制活性。特别是，具有(R)-构型的(R)-18a在吲哚啉环的2位表现出最强的FXa抑制活性，优于DX-9065a。此外，(R)-18a的抗凝活性也超过了DX-9065a。我们还成功获得了与(R)-18a结合的FXa的X射线晶体结构。