3-isopropyl-7-methoxyquinoxalin-2(1H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 3-isopropyl-7-methoxyquinoxalin-2(1H)-one
• 英文别名: 2(1H)-Quinoxalinone, 7-methoxy-3-(1-methylethyl)-；7-methoxy-3-propan-2-yl-1H-quinoxalin-2-one
• 化学式: C₁₂H₁₄N₂O₂
• 分子量: 218.255
• InChiKey: SOJLGLUVYRVADY-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  50.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-isopropyl-7-methoxyquinoxalin-2(1H)-one 在 N-甲基吡咯烷酮 、 盐酸 、 caesium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 7.25h， 生成 methyl (2S,4R)-1-((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)non-8-enoyl)-4-((3-isopropyl-7-methoxyquinoxalin-2-yl)oxy)pyrrolidine-2-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  掺有柔性P2喹喔啉的C型肝炎病毒NS3 / 4A蛋白酶抑制剂靶向抗药性病毒变体

  摘要：

  据报道，以底物包膜为指导的设计策略可改善HCV NS3 / 4A蛋白酶抑制剂的耐药性。5172-mcP1P3的类似物是通过在P2位置掺入各种喹喔啉而设计的，这些喹喔啉主要与蛋白酶的恒定催化三联体相互作用。对结构-活性关系的研究表明，在P2喹喔啉的3位上具有小的疏水取代基的抑制剂可保持更好的抗药性，这可能是由于与S2亚位点残基的相互作用减少了。相反，在该位置具有较大基团的抑制剂对Arg155，Ala156和Asp168处的突变高度敏感。令人兴奋的是，几种抑制剂在EC 50的作用下表现出非凡的效能对于主要的耐药HCV变异株，其值≤5nM。这些发现支持设计成与蛋白酶的进化受限区域相互作用的抑制剂，同时避免了与对底物识别不是必需的残基的相互作用，不太可能对药物耐药。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00426
• 作为产物：
  描述：

  3-甲基-2-氧代丁酰乙酯 、 4-甲氧基邻苯二胺 在 3-isopropyl-6-methoxyquinoxalin-2(1H)-one 、 hexanes 、 乙酸乙酯 作用下， 以 溶剂黄146 为溶剂， 反应 17.55h， 生成 3-isopropyl-7-methoxyquinoxalin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  Ophthalmic Compositions for Treating Ocular Hypertension

  摘要：

  本发明涉及在治疗青光眼和其他导致患者眼内压升高的疾病中使用强效钾通道阻滞剂或其配方。本发明还涉及使用这些化合物在哺乳动物，特别是人类的眼中提供神经保护作用。

  公开号：

  US20090062280A1

文献信息

• HEPATITIS C VIRUS INHIBITORS
  申请人：BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

  公开号：US20150376233A1

  公开（公告）日：2015-12-31

  Hepatitis C virus inhibitors having the general formula (I) are disclosed. Compositions comprising the compounds and methods for using the compounds to inhibit HCV are also disclosed.

  揭示了具有一般式（I）的丙型肝炎病毒抑制剂。还公开了包含这些化合物的组合物和使用这些化合物抑制HCV的方法。
• [EN] HEPATITIS C VIRUS NS3/4A PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASE NS3/4A DU VIRUS DE L'HÉPATITE C
  申请人：UNIV MASSACHUSETTS

  公开号：WO2018236928A1

  公开（公告）日：2018-12-27

  The invention provides novel classes of HCV therapeutics that are orally available, safe and effective HCV NS3/4A protease inhibitors and are less susceptible to drug resistance than existing therapeutics. The invention also relates to pharmaceutical composition of these compounds and methods of preparation and use thereof.

  该发明提供了一类新型的HCV治疗药物，这些药物是口服可用的，安全有效的HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，并且比现有治疗药物更不容易产生药物抗性。该发明还涉及这些化合物的药物组合物以及其制备和使用方法。
• Ophthalmic Compositions for Treating Ocular Hypertension
  申请人：Doherty James B.

  公开号：US20090062280A1

  公开（公告）日：2009-03-05

  This invention relates to the use of potent potassium channel blockers or a formulation thereof in the treatment of glaucoma and other conditions which leads to elevated intraocular pressure in the eye of a patient. This invention also relates to the use of such compounds to provide a neuroprotective effect to the eye of mammalian species, particularly humans.

  本发明涉及在治疗青光眼和其他导致患者眼内压升高的疾病中使用强效钾通道阻滞剂或其配方。本发明还涉及使用这些化合物在哺乳动物，特别是人类的眼中提供神经保护作用。
• Allosteric quinoxaline-based inhibitors of the flavivirus NS2B/NS3 protease
  作者：Jacqueto Zephyr、Desaboini Nageswara Rao、Colby Johnson、Ala M. Shaqra、Ellen A. Nalivaika、Aria Jordan、Nese Kurt Yilmaz、Akbar Ali、Celia A. Schiffer

  DOI：10.1016/j.bioorg.2022.106269

  日期：2023.2

  Viruses from the Flavivirus genus infect millions of people worldwide and cause severe diseases, including recent epidemics of dengue virus (DENV), and Zika virus (ZIKV). There is currently no antiviral treatment against flavivirus infections, despite considerable efforts to develop inhibitors against essential viral enzymes including NS2B/NS3 protease. Targeting the flavivirus NS2B/NS3 protease proved

  黄病毒属病毒感染了全世界数百万人并引起严重疾病，包括最近流行的登革热病毒 (DENV) 和寨卡病毒 (ZIKV)。尽管付出了大量努力来开发针对包括 NS2B/NS3 蛋白酶在内的基本病毒酶的抑制剂，但目前尚无针对黄病毒感染的抗病毒治疗方法。由于活性位点的构象动力学、拓扑结构和静电特性，靶向黄病毒 NS2B/NS3 蛋白酶被证明具有挑战性。在这里，我们报告了通过基于片段的药物发现方法鉴定了基于喹喔啉的变构抑制剂，作为靶向 NS2B/NS3 蛋白酶的有前途的新型药物样支架。 ZIKV NS2B/NS3 蛋白酶变构位点的酶测定和突变分析支持非竞争性抑制机制以及工程 DENV 蛋白酶结构，表明这些化合物可能与 NS2B 辅因子竞争与蛋白酶结构域的结合。此外，抗病毒活性证实了这种新型抑制剂支架的治疗潜力。
• Quinoxaline-Based Linear HCV NS3/4A Protease Inhibitors Exhibit Potent Activity against Drug Resistant Variants
  作者：Linah N. Rusere、Ashley N. Matthew、Gordon J. Lockbaum、Muhammad Jahangir、Alicia Newton、Christos J. Petropoulos、Wei Huang、Nese Kurt Yilmaz、Celia A. Schiffer、Akbar Ali

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.8b00150

  日期：2018.7.12

  A series of linear HCV NS3/4A protease inhibitors was designed by eliminating the P2-P4 macrocyclic linker in grazoprevir, which, in addition to conferring conformational flexibility, allowed structure-activity relationship (SAR) exploration of diverse quinoxalines at the P2 position. Biochemical and replicon data indicated preference for small hydrophobic groups at the 3-position of P2 quinoxaline for maintaining potency against resistant variants R155K, A156T, and D168A/V. The linear inhibitors, though generally less potent than the corresponding macrocyclic analogues, were relatively easier to synthesize and less susceptible to drug resistance. Three inhibitor cocrystal structures bound to wild-type NS3/4A protease revealed a conformation with subtle changes in the binding of P2 quinoxaline, depending on the 3-position substituent, likely impacting both inhibitor potency and resistance profile. The SAR and structural analysis highlight inhibitor features that strengthen interactions of the P2 moiety with the catalytic triad residues, providing valuable insights to improve potency against resistant variants.