(5Z)-5-[(4-氟-2-羟基苯基)亚甲基]-2-(四氢-1-(2H)-哒嗪基)-4(5H)-噻唑酮 | 1181081-71-9

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 酚类
• 中文名称: (5Z)-5-[(4-氟-2-羟基苯基)亚甲基]-2-(四氢-1-(2H)-哒嗪基)-4(5H)-噻唑酮
• 英文名称: (5Z)-2-(1,2-diazinan-1-yl)-5-[(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)methylidene]-4,5-dihydro-1,3-thiazol-4-one
• 英文别名: (5Z)-5-[(4-Fluoro-2-hydroxyphenyl)methylene]-2-(tetrahydro-1-(2H)-pyridazinyl)-4(5H)-thiazolone；(5Z)-2-(diazinan-1-yl)-5-[(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazol-4-one
• CAS: 1181081-71-9
• 化学式: C₁₄H₁₄FN₃O₂S
• 分子量: 307.348
• InChiKey: SKCADXVKQRCWTR-GHXNOFRVSA-N

物化性质

• 沸点：
  473.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.50±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：20mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  90.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

生物活性

CLP257 是一种选择性 K+-Cl− 共转运蛋白 KCC2 激活剂，EC50 为 616 nM。CLP257 对 NKCC1、GABAA 受体、KCC1、KCC3 和 KCC4 无活性。它恢复了 KCC2 活性减弱的神经元 Cl− 转运受损，并减轻了神经性疼痛大鼠的超敏反应。CLP257 在翻译后调节血浆中的 KCC2 蛋白转化。

靶点

• EC50: 616 nM (KCC2)

体外研究

在 HEK293-cl 细胞中孵育 CLP257 并未引起 [Cl−]i 的变化，这表明其对 NKCC1、KCC1、KCC3 或 KCC4 无活性。CLP257 (200 nM) 预孵育可增加 KCC2 运输活性的 61%，但对其它 CCCs 没有影响。CLP257 与最近鉴定的 KCC2 抑制剂 VU024055119 在功能和剂量上也表现出拮抗作用。在 CHO 细胞中，CLP257 (50 μM) 引起的作用不到 5 μM 肌醇二磷酸酯引起的效应的 0.2%，这表明 CLP257 对 GABAA 受体的激动活性微乎其微。

体内研究

100 mg/kg（腹腔注射）CLP257 处理成年雄性大鼠（体重约 300 g）后，显著增加了机械敏感性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (5Z)-5-[(4-氟-2-羟基苯基)亚甲基]-2-(四氢-1-(2H)-哒嗪基)-4(5H)-噻唑酮 在 三乙胺 、 三氯氧磷 、 水 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 10.0h， 以80%的产率得到2-{[(5Z)-2-(1,2-diazinan-1-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-1,3-thiazol-5-ylidene]methyl}-5-fluorophenoxyphosphonic acid
  参考文献：
  名称：

  [EN] ARYLMETHYLIDENE HETEROCYCLES AS NOVEL ANALGESICS
  [FR] HÉTÉROCYCLES D'ARYLMÉTHYLIDÈNE COMME NOUVEAUX ANALGÉSIQUES

  摘要：

  本发明涉及芳基甲基亚甲基杂环化合物，包括含有芳基甲基亚甲基杂环化合物的组合物，以及用于治疗或预防疼痛的方法，包括给予如公式(Ia)所示的芳基甲基亚甲基杂环化合物的有效量。该发明的化合物、组合物和方法也适用于治疗或预防炎症。

  公开号：

  WO2009097695A1
• 作为产物：
  描述：

  (5Z)-5-[(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)methylidene]-2-(methylsulfanyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-4-one 、 六氢吡嗪盐酸盐 在 三乙胺 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 以53%的产率得到(5Z)-5-[(4-氟-2-羟基苯基)亚甲基]-2-(四氢-1-(2H)-哒嗪基)-4(5H)-噻唑酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] ARYLMETHYLIDENE HETEROCYCLES AS NOVEL ANALGESICS
  [FR] HÉTÉROCYCLES D'ARYLMÉTHYLIDÈNE COMME NOUVEAUX ANALGÉSIQUES

  摘要：

  本发明涉及芳基甲基亚甲基杂环化合物，包括含有芳基甲基亚甲基杂环化合物的组合物，以及用于治疗或预防疼痛的方法，包括给予如公式(Ia)所示的芳基甲基亚甲基杂环化合物的有效量。该发明的化合物、组合物和方法也适用于治疗或预防炎症。

  公开号：

  WO2009097695A1

文献信息

• ARYLMETHYLIDENE HETEROCYCLES AS NOVEL ANALGESICS
  申请人：Attardo Giorgio

  公开号：US20090275538A1

  公开（公告）日：2009-11-05

  The present invention relates to Arylmethylidene heterocycles, compositions comprising an Arylmethylidene heterocycle, and methods useful for treating or preventing pain comprising administering an effective amount of an Arylmethylidene heterocycle. The compounds, compositions, and methods of the invention are also useful for treating or preventing inflammation.

  本发明涉及芳基甲基亚胺杂环，包含芳基甲基亚胺杂环的组合物，以及用于治疗或预防疼痛的方法，其中包括给予有效量的芳基甲基亚胺杂环。本发明的化合物、组合物和方法也适用于治疗或预防炎症。
• Devices and methods of treating methamphetamine addiction and medical and behavioral consequences of methamphetamine use and of HIV infection
  申请人：Goeders Nicholas E.

  公开号：US10022383B2

  公开（公告）日：2018-07-17

  A method of treating a condition of in a human patient comprising pharmacologically activating a translocator protein of 18 kDa (TSPO), wherein the condition is one of a chronic methamphetamine addiction, a medical consequence of methamphetamine use; a behavioral consequence of methamphetamine use, an HIV associated cognitive motor disorder, an HIV-associated neurodegenerative disorder, and a neuroinflammatory response.

  一种治疗人类患者病症的方法，包括药理激活 18 kDa 转运体蛋白（TSPO），其中所述病症为慢性甲基苯丙胺成瘾、使用甲基苯丙胺的医疗后果、使用甲基苯丙胺的行为后果、HIV 相关认知运动障碍、HIV 相关神经退行性障碍和神经炎症反应中的一种。
• [EN] PHOSPHAMIDE DERIVATIVE, METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME, AND USES THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉ DE PHOSPHAMIDE, SON PROCÉDÉ DE FABRICATION ET SES UTILISATIONS<br/>[ZH] 一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途
  申请人：SICHUAN HAISCO PHARMACEUTICAL CO LTD

  公开号：WO2017133517A1

  公开（公告）日：2017-08-10

  公开了一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途。特别公开了一种通式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体 (I)，其中，G、L、Q、s如说明书中所定义。
• DEVICES AND METHODS OF TREATING METHAMPHETAMINE ADDICTION AND MEDICAL AND BEHAVIORAL CONSEQUENCES OF METHAMPHETAMINE USE AND OF HIV INFECTION
  申请人：GOEDERS Nicholas E.

  公开号：US20160367565A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  A method of treating a condition of in a human patient comprising pharmacologically activating a translocator protein of 18 kDa (TSPO), wherein the condition is one of a chronic methamphetamine addiction, a medical consequence of methamphetamine use; a behavioral consequence of methamphetamine use, an HIV associated cognitive motor disorder, an HIV-associated neurodegenerative disorder, and a neuroinflammatory response.
• [EN] METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATING REFRACTORY EPILEPSY<br/>[FR] PROCÉDÉS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES DESTINÉS AU TRAITEMENT DE L'ÉPILEPSIE RÉFRACTAIRE
  申请人：[en]INSERM (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTÉ ET DE LA RECHERCHE MÉDICALE)

  公开号：WO2022219021A1

  公开（公告）日：2022-10-20

  Cation chloride cotransporters (CCC) play a critical role in neuronal chloride homeostasis. Altered CCC expression and function has emerged as a hallmark of wide range of psychiatric and neurological conditions, including various forms of epilepsy. Elevated intraneuronal chloride concentration is thought to result in depolarizing GABA signaling that may contribute to pathological activities and seizures. Compensating for the dysregulation of CCC function in the pathology therefore appears as a promising therapeutic strategy. Bumetanide, an antagonist of the Na/K/Cl co-transporter NKCC1 failed to prevent acute neonatal seizures in the NEMO trial. Here, instead, the inventors tested the effects of novel candidate KCC2 enhancers on epileptiform activityin vitroandin vivo. The inventors show that FDA-approved prochlorperazine (PCPZ) as well as CLP257 potentiate KCC2 function by promoting its membrane clustering, through a mechanism/pathway that does not involve phosphorylation of canonical residues. Both PCPZ and CLP257 reduce interictal activity recordedin vitroin epileptogenic postoperative brain samples from mesial temporal lobe epilepsy patients. In addition, chronic PCPZ administration strongly reduces seizure occurrence in a mouse model of temporal lobe epilepsy. Their results demonstrate for the first time the antiepileptic potential of a KCC2 enhancer and suggest PCPZ may be used in adjunctive therapy in pharmaco-resistant epilepsy.