tert-butyl (4-(5-nitrofuran-2-carboxamido)phenyl)-carbamate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: tert-butyl (4-(5-nitrofuran-2-carboxamido)phenyl)-carbamate
• 英文别名: tert-butyl N-[4-[(5-nitrofuran-2-carbonyl)amino]phenyl]carbamate
• 化学式: C₁₆H₁₇N₃O₆
• 分子量: 347.327
• InChiKey: FBGWGHHCPHBMQN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  126
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl (4-(5-nitrofuran-2-carboxamido)phenyl)-carbamate 在 盐酸 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 4-((4-(5-nitrofuran-2-carboxamido)phenyl)amino)-4-oxobutanoic acid
  参考文献：
  名称：

  新型 CRBN 募集蛋白水解靶向嵌合体作为具有体内抗炎功效的干扰素基因刺激物的降解剂

  摘要：

  干扰素基因环 GMP-AMP 合成酶刺激物 (STING) 通路的激活与许多自身免疫和炎症性疾病的发病机制有关，靶向 STING 的小分子已成为治疗这些疾病的新治疗策略。虽然已确定几种 STING 抑制剂具有有效的抗炎作用，但我们希望探索基于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 技术的 STING 降解剂，作为靶向 STING 途径的替代策略。因此，我们设计并合成了一系列基于小分子 STING 抑制剂 ( C-170 ) 和泊马度胺（CRBN 配体）的 STING 蛋白降解剂。这些化合物表现出适度的 STING 降解活性。其中，SP23达到最高的降解效力，DC 50为 3.2 μM。重要的是，SP23通过调节 STING 信号通路在顺铂诱导的急性肾损伤小鼠模型中发挥了高抗炎功效。总之，SP23是 STING 的第一个 PROTAC 降解剂，值得作为一种新的抗炎剂进行进一步研究。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01948
• 作为产物：
  描述：

  5-硝基-2-糠酸 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 tert-butyl (4-(5-nitrofuran-2-carboxamido)phenyl)-carbamate
  参考文献：
  名称：

  新型 CRBN 募集蛋白水解靶向嵌合体作为具有体内抗炎功效的干扰素基因刺激物的降解剂

  摘要：

  干扰素基因环 GMP-AMP 合成酶刺激物 (STING) 通路的激活与许多自身免疫和炎症性疾病的发病机制有关，靶向 STING 的小分子已成为治疗这些疾病的新治疗策略。虽然已确定几种 STING 抑制剂具有有效的抗炎作用，但我们希望探索基于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 技术的 STING 降解剂，作为靶向 STING 途径的替代策略。因此，我们设计并合成了一系列基于小分子 STING 抑制剂 ( C-170 ) 和泊马度胺（CRBN 配体）的 STING 蛋白降解剂。这些化合物表现出适度的 STING 降解活性。其中，SP23达到最高的降解效力，DC 50为 3.2 μM。重要的是，SP23通过调节 STING 信号通路在顺铂诱导的急性肾损伤小鼠模型中发挥了高抗炎功效。总之，SP23是 STING 的第一个 PROTAC 降解剂，值得作为一种新的抗炎剂进行进一步研究。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01948

文献信息

• Alpha-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a phenylenediamine group
  申请人：American Home Products Corporation

  公开号：US20010039348A1

  公开（公告）日：2001-11-08

  Compounds having the formula: 1 wherein R 1 -R 5 are independently selected from hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, perhaloalkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 10 carbon atoms, heterocycloalkyl of 3 to 10 carbon members, aryl, heteroaryl, halogen, —CN, —NO 2 , —CO 2 R 6 , —COR 6 , —OR 6 , —SR 6 , —SOR 6 , —SO 2 R 6 , —CONR 7 R 8 , —NR 6 N(R 7 R 8 ), —N(R 7 R 8 ) or W-Y-(CH 2 ) n -Z provided that at least one of R 1 -R 5 is not hydrogen; or R 1 and R 2 or R 3 and R 4 , taken together form a 3 to 7 membered heterocycloalkyl or 3 to 7 membered heteroaryl; R 6 and R 7 are independently hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, perhaloalkyl of 1 to 6 carbon atoms, or aryl; R 8 is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, perhaloalkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 10 carbon atoms, heterocycloalkyl of 3 to 10 members, aryl or heteroaryl, or R 7 and R 8 , taken together may form a 3 to 7 membered heterocycloalkyl; W is O, NR 6 , or is absent; Y is —(CO)— or —(CO 2 )—, or is absent; Z is alkyl of 1 to 4 carbon atoms, —CN, —CO 2 R 6 , COR 6 , —CONR 7 R 8 , —OCOR 6 , —NR 6 COR 7 , —OCONR 6 , —OR 6 , —SR 6 , —SOR 6 , —SO 2 R 6 , SR6N(R7R8), —N(R 7 R 8 ) or phenyl; G is aryl or fused bicyclic heteroaryl; X is a bond, —NH, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, thioalkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkylamino of 1 to 6 carbon atoms, or (CH)J; J is alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, phenyl or benzyl; and n is an integer from 1 to 6; useful in the treatment of diseases associated with herpes viruses including human cytomegalovirus, herpes simplex viruses, Epstein-Barr virus, varicella-zoster virus, human herpesviruses-6 and -7, and Kaposi herpesvirus.

  化合物的化学式为1，其中R1-R5独立选择自氢、1到6个碳原子的烷基、2到6个碳原子的烯基、2到6个碳原子的炔基、1到6个碳原子的全卤烷基、3到10个碳原子的环烷基、3到10个碳成员的杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-NO2、-CO2R6、-COR6、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CONR7R8、-NR6N（R7R8）、-N（R7R8）或W-Y-（CH2）n-Z，其中至少一个R1-R5不是氢；或R1和R2或R3和R4，一起形成3到7个成员的杂环烷基或3到7个成员的杂芳基；R6和R7独立地为氢、1到6个碳原子的烷基、1到6个碳原子的全卤烷基或芳基；R8为氢、1到6个碳原子的烷基、1到6个碳原子的全卤烷基、3到10个碳原子的环烷基、3到10个成员的杂环烷基、芳基或杂芳基，或R7和R8一起形成3到7个成员的杂环烷基；W为O、NR6或不存在；Y为-CO-或-CO2-，或不存在；Z为1到4个碳原子的烷基、-CN、-CO2R6、COR6、-CONR7R8、-OCOR6、-NR6COR7、-OCONR6、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、SR6N（R7R8）、-N（R7R8）或苯基；G为芳基或融合的双环杂芳基；X为键、-NH、1到6个碳原子的烷基、1到6个碳原子的烯基、1到6个碳原子的烷氧基、1到6个碳原子的硫代烷基、1到6个碳原子的烷基氨基或（CH）J；J为1到6个碳原子的烷基、3到7个碳原子的环烷基、苯基或苄基；n为1到6的整数。该化合物可用于治疗与疱疹病毒相关的疾病，包括人类巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒、水痘-带状疱疹病毒、人类疱疹病毒-6和-7以及卡波西疱疹病毒。
• Diaminopyridine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
  申请人：American Home Products Corporation

  公开号：US20030036653A1

  公开（公告）日：2003-02-20

  Compounds of the formula 1 R 1 -R 5 are independently selected from hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 6 carbon atoms, perhaloalkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 10 carbon atoms, heterocycloalkyl of 3 to 10 carbon members, aryl, heteroaryl, halogen, —CN, —NO 2 , —CO 2 R 6 , —COR 6 , —OR 6 , —SR 6 , —SOR 6 , —SO 2 R 6 , —CONR 7 R 8 , —NR 6 N(R 7 R 8 ), —(R 7 R 8 ) or W—Y—(CH 2 )—Z; or R 2 and R 3 or R 3 and R 4 , taken together form a 3 to 7 membered heterocycloalkyl or 3 to 7 membered heteroaryl; R 6 and R 7 are independently hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, perhaloalkyl of 1 to 6 carbon atoms, or aryl; R 8 is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, perhaloalkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 10 carbon atoms, heterocycloalkyl of 3 to 10 members, aryl or heteroaryl, or R 7 and R 8 , taken together may form a 3 to 7 membered heterocycloalkyl; A is heteroaryl;

  公式中的化合物1R1-R5独立选择自氢、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的烯基、2至6个碳原子的炔基、1至6个碳原子的全卤烷基、3至10个碳原子的环烷基、3至10个碳原子的杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、—CN、—NO2、—CO2R6、—COR6、—OR6、—SR6、—SOR6、—SO2R6、—CONR7R8、—NR6N(R7R8)、—(R7R8)或W—Y—(CH2)—Z；或R2和R3或R3和R4在一起形成3至7个成员的杂环烷基或3至7个成员的杂芳基；R6和R7独立地为氢、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的全卤烷基或芳基；R8是氢、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的全卤烷基、3至10个碳原子的环烷基、3至10个成员的杂环烷基、芳基或杂芳基，或R7和R8在一起可以形成3至7个成员的杂环烷基；A是杂芳基；
• Aminopyridine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
  申请人：American Home Products Corporation

  公开号：US20020026055A1

  公开（公告）日：2002-02-28

  Compounds of the formula 1 wherein A is heteroaryl; R 9 -R 12 are independently hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, perhaloalkyl of 1 to 4 carbon atoms, halogen, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, or cyano, or R, and R 10 or R 11 and R 12 may be taken together to form aryl of 5 to 7 carbon atoms; W is O, NR, or is absent; G is aryl or heteroaryl; and X is a bond X is a bond, —NH, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, thioalkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkylamino of 1 to 6 carbon atoms, or (CH)J; and J is alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, phenyl or benzyl; and n is an integer from 1 to 6; or a pharmaceutical salt thereof, useful in the treatment of diseases associated with herpes viruses including human cytomegalovirus, herpes simplex viruses, Epstein-Barr virus, varicella-zoster virus, human herpesviruses-6 and -7, and Kaposi herpesvirus.

  化合物的化学式为1，其中A是杂环芳基；R9-R12独立地是氢、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的全氟烷基、卤素、1至4个碳原子的烷氧基或氰基，或者R、R10或R11和R12可以结合形成5至7个碳原子的芳基；W是O、NR或不存在；G是芳基或杂环芳基；X是一个键，—NH、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烯基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的硫代烷基、1至6个碳原子的烷基氨基或(CH)J；J是1至6个碳原子的烷基、3至7个碳原子的环烷基、苯基或苄基；n是1至6的整数；或其药物盐，用于治疗与疱疹病毒相关的疾病，包括人类巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、Epstein-Barr病毒、水痘-带状疱疹病毒、人类疱疹病毒6和7以及卡波西疱疹病毒。
• 一种富马酸酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
  申请人：南方医科大学

  公开号：CN114085215B

  公开（公告）日：2023-07-25

  本发明公开了一种富马酸酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。所述富马酸酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的结构式如式(Ⅰ)所示：本发明提供的富马酸酰胺类化合物能够通过泛素‑蛋白酶体途径有效地降解THP‑1细胞系中的STING蛋白，DC50为3.2μM，在顺铂‑AKI小鼠模型中显示出高效的体内抗炎功效，并有效保护小鼠免受顺铂诱导的肾脏损伤。
• Discovery and Mechanistic Elucidation of NQO1‐Bioactivatable Small Molecules That Overcome Resistance to Degraders
  作者：Bárbara M. G. Barbosa、Aikaterini Sfyaki、Sergi Rafael、Ferran José‐Duran、Joan Pous、Carolina Sánchez‐Zarzalejo、Carles Perez‐Lopez、Mar Vilanova、Marko Cigler、Marina Gay、Marta Vilaseca、Georg E. Winter、Antoni Riera、Cristina Mayor‐Ruiz

  DOI：10.1002/anie.202316730

  日期：2024.3.18

  Degraders hold the promise to efficiently inactivate previously intractable disease‐relevant targets. Unlike traditional inhibitors, degraders act substoichiometrically and rely on the hijacked proteolysis machinery, which can also act as an entry point for resistance. To fully harness the potential of targeted protein degradation, it is crucial to comprehend resistance mechanisms and formulate effective strategies to overcome them. We conducted a chemical screening to identify synthetic lethal vulnerabilities of cancer cells that exhibit widespread resistance to degraders. Comparative profiling followed by tailored optimization delivered the small molecule RBS‐10, which shows preferential cytotoxicity against cells pan‐resistant to degraders. Multiomics deconvolution of the mechanism of action revealed that RBS‐10 acts as a prodrug bioactivated by the oxidoreductase enzyme NQO1, which is highly overexpressed in our resistance models. Collectively, our work informs on NQO1 as an actionable vulnerability to overcome resistance to degraders and as a biomarker to selectively exploit bioactivatable prodrugs in cancer.

  摘要 降解剂有望有效灭活以前难以解决的疾病相关靶点。与传统抑制剂不同的是，降解剂按亚计量单位发挥作用，依赖于被劫持的蛋白水解机制，而这也可能成为抗药性的切入点。要充分利用靶向蛋白降解的潜力，关键是要理解抗药性机制，并制定有效的策略来克服它们。我们进行了一次化学筛选，以确定对降解剂表现出广泛抗性的癌细胞的合成致命弱点。通过比较分析和量身定制的优化，我们得到了小分子 RBS-10，它对泛耐降解剂细胞具有优先细胞毒性。作用机制的多组学解构显示，RBS-10 是一种由氧化还原酶 NQO1 生物激活的原药，而 NQO1 在我们的抗药性模型中高度过表达。总之，我们的研究工作让我们了解到，NQO1 是克服降解剂耐药性的可操作漏洞，也是在癌症中选择性利用可生物活化原药的生物标志物。