5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-2'-O-dimethyl(tert-butyl)silyl-N⁶-methyladenosine | 588698-75-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 三苯基化合物
• 英文名称: 5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-2'-O-dimethyl(tert-butyl)silyl-N⁶-methyladenosine
• 英文别名: 5'-DMT-2'-TBDMS-N6-Me-rA；(2R,3R,4R,5R)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-[6-(methylamino)purin-9-yl]oxolan-3-ol
• CAS: 588698-75-3
• 化学式: C₃₈H₄₇N₅O₆Si
• 分子量: 697.907
• InChiKey: KEEBYCOQGORZDK-QGGAYTEESA-N

物化性质

• 沸点：
  797.8±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.21±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.54
• 重原子数：
  50
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  122
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-氰乙基N,N-二异丙基氯亚磷酰胺 、 5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-2'-O-dimethyl(tert-butyl)silyl-N⁶-methyladenosine 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以90%的产率得到5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-3'-O-[(2-cyanoethoxy)(N,N-diisopropylamino)phosphino]-2'-O-(t-butyldimethylsilyl)-N⁶-methyladenosine
  参考文献：
  名称：

  RNA 编辑腺苷脱氨酶的底物类似物：机理研究和抑制剂设计

  摘要：

  ADAR 是作用于 RNA 的腺苷脱氨酶，负责发生在真核 mRNA 中的 RNA 编辑反应，包括谷氨酸和血清素受体的 mRNA。已经确定了能够编辑生物相关 RNA 底物的 ADAR。此外，在几种情况下，RNA 编辑反应对基因产物功能的影响是已知的。然而，我们对 ADAR 催化的 RNA 腺苷脱氨基的化学机制的理解滞后。通过研究 ADAR2 天然存在的底物的类似物，我们推断出该酶的活性位点和反应机制的特征。各种 RNA 底物中腺苷处的 8-Aza 取代加速了 ADAR2 在这些位点的脱氨基速率（2.8-17 倍）。这种“氮杂效应”的程度 取决于反应核苷酸的 RNA 结构背景。RNA 中的 N(6)-甲基腺苷是 ADAR2 的缓慢底物（比率是腺苷的 2%），没有观察到 N(6)-乙基腺苷的产物，表明离去基团的大小有限。RNA 中的 2,6-二氨基嘌呤核糖核苷不是 ADAR 的底物，与催化核苷类似反应的腺苷脱氨酶

  DOI：

  10.1021/ja029742d
• 作为产物：
  描述：

  6-N-2',3',5'-tri-O-tetraacetyladenosine 在 吡啶 、 咪唑 、 4-二甲氨基吡啶 、 氟化氢吡啶 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 甲胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 16.25h， 生成 5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-2'-O-dimethyl(tert-butyl)silyl-N⁶-methyladenosine
  参考文献：
  名称：

  Identification of a Selective Polymerase Enables Detection of N⁶-Methyladenosine in RNA

  摘要：

  N-6-methyladenosine (m(6)A) is the most abundant mRNA modification and has important links to human health. While recent studies have successfully identified thousands of mammalian RNA transcripts containing the modification, it is extremely difficult to identify the exact location of any specific m(6)A. Here we have identified a polymerase with reverse transcriptase activity (from Thermus thermophilus) that is selective by up to 18-fold for incorporation of thymidine opposite unmodified A over m(6)A. We show that the enzyme can be used to locate and quantify m(6)A in synthetic RNAs by analysis of pausing bands, and have used the enzyme in tandem with a nonselective polymerase to locate the presence and position of m(6)A in high-abundance cellular RNAs. By this approach we demonstrate that the long-undetermined position of m(6)A in mammalian 28S rRNA is nucleotide 4190.

  DOI：

  10.1021/ja4105792

文献信息

• NMR analyses on<i>N</i>-hydroxymethylated nucleobases – implications for formaldehyde toxicity and nucleic acid demethylases
  作者：S. Shishodia、D. Zhang、A. H. El-Sagheer、T. Brown、T. D. W. Claridge、C. J. Schofield、R. J. Hopkinson

  DOI：10.1039/c8ob00734a

  日期：——

  Formaldehyde is produced in cells by enzyme-catalysed demethylation reactions, including those occurring on N-methylated nucleic acids. Formaldehyde reacts with nucleobases to form N-hydroxymethylated adducts that may contribute to its toxicity/carcinogenicity when added exogenously, but the chemistry of these reactions has been incompletely defined. We report NMR studies on the reactions of formaldehyde

  甲醛是通过酶催化的脱甲基反应在细胞中产生的，包括那些在N-甲基化核酸上发生的反应。甲醛与核碱基反应形成N外源添加时可能导致其毒性/致癌性的-羟甲基化加合物，但这些反应的化学方法尚未完全定义。我们报告了甲醛与规范/修饰的核碱基反应的NMR研究。结果表明，用胸苷和尿苷一磷酸盐观察到，环内氮上的羟甲基大麻胺比环外氮上的同等大麻胺更快形成。然而，由腺嘌呤，鸟嘌呤和胞嘧啶形成的环外加合物在溶液中更稳定。核酸脱甲基酶（FTO）催化的（6-甲基）腺苷羟化反应导致（6-羟甲基）腺苷为主要观察产物。相反，没有证据表明FTO催化的（3-甲基）胸腺嘧啶核苷具有稳定的3-羟甲基加合物。总的来说，通过与甲醛反应或通过脱甲基酶催化而形成的核酸碱基的N-羟甲基化加合物具有基本不同的稳定性，其中一些足够稳定以在疾病或核酸/核碱基活性的调节中具有功能性作用。
• Structure-Based Design of Selective Fat Mass and Obesity Associated Protein (FTO) Inhibitors
  作者：Shifali Shishodia、Marina Demetriades、Dong Zhang、Nok Yin Tam、Pratheesh Maheswaran、Caitlin Clunie-O’Connor、Anthony Tumber、Ivanhoe K. H. Leung、Yi Min Ng、Thomas M. Leissing、Afaf H. El-Sagheer、Eidarus Salah、Tom Brown、Wei Shen Aik、Michael A. McDonough、Christopher J. Schofield

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01204

  日期：2021.11.25

  complex with 2OG and substrate mimics, we designed and synthesized two series of FTO inhibitors, which were characterized by turnover and binding assays, and by X-ray crystallography with FTO and the related bacterial enzyme AlkB. A potent inhibitor employing binding interactions spanning the FTO 2OG and substrate binding sites was identified. Selectivity over other clinically targeted 2OG oxygenases

  FTO 催化 Fe(II) 和 2-酮戊二酸 (2OG) 依赖性核酸修饰，包括 mRNA 中N 6 -甲基腺苷 (m 6 A) 的去甲基化。 FTO 是抗癌治疗的拟议靶标。利用 FTO 与 2OG 和底物模拟物复合物的晶体结构信息，我们设计并合成了两个系列的 FTO 抑制剂，通过周转和结合测定以及 FTO 和相关细菌酶 AlkB 的 X 射线晶体学对其进行了表征。鉴定出一种有效的抑制剂，其利用跨越 FTO 2OG 和底物结合位点的结合相互作用。与其他临床靶向 2OG 加氧酶相比，其选择性得到证实，包括缺氧诱导因子脯氨酰和天冬酰胺酰羟化酶（PHD2 和 FIH）以及选定的 JmjC 组蛋白去甲基酶 (KDM)。结果说明基于结构的设计如何能够识别有效且选择性的 2OG 加氧酶抑制剂，并将有助于开发体内使用的 FTO 抑制剂。
• Improved Synthesis of Phosphoramidite-Protected N6-Methyladenosine via BOP-Mediated SNAr Reaction
  作者：Shifali Shishodia、Christopher J. Schofield

  DOI：10.3390/molecules26010147

  日期：——

  N6-methyladenosine(m6A) is the most abundant modification in mRNA. Studies on proteins that introduce and bind m6A require the efficient synthesis of oligonucleotides containing m6A. We report an improved five-step synthesis of the m6A phosphoramidite starting from inosine, utilising a 1-H-benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphate (BOP)-mediated SNAr reaction in the key

  N6-甲基腺苷 (m6A) 是 mRNA 中最丰富的修饰。对引入和结合 m6A 的蛋白质的研究需要有效合成含有 m6A 的寡核苷酸。我们报告了从肌苷开始的 m6A 亚磷酰胺的改进的五步合成，在关键步骤中利用 1-H-苯并三唑-1-基氧基三（二甲氨基）鏻六氟磷酸盐（BOP）介导的 SNAr 反应。与报道的路线相比，该路线的总产量显着增加，并且可用于合成其他腺苷衍生物的亚磷酰胺，例如乙醇腺苷，一种由重要的抗癌药物卡莫司汀形成的 DNA 加合物的 RNA 类似物。