(3R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-7-methoxy-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid | 1187832-23-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 四氢异喹啉
• 英文名称: (3R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-7-methoxy-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid
• 英文别名: 7-methoxy-3-methyl-Boc-D-Tic(OH)；(3R)-7-methoxy-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,4-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
• CAS: 1187832-23-0
• 化学式: C₁₇H₂₃NO₅
• 分子量: 321.373
• InChiKey: KGYPWTHTBQYDGK-QGZVFWFLSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  76.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-7-methoxy-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid 在 三溴化硼 、 1-羟基苯并三唑 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 (3R)-N-[(1R)-1-(cyclopentylmethyl)-2-methylpropyl]-7-hydroxy-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  铅化合物（3 R）-N -[-1 R -1-（环己基甲基）-2-甲基丙基] -7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-的有效和选择性四氢异喹啉κ阿片受体拮抗剂羧酰胺（CDTic）

  摘要：

  动物药理研究表明，强效和选择性κ阿片受体拮抗剂有可能作为针对抑郁症，焦虑症和药物滥用（鸦片，酒精，尼古丁，可卡因）的药物治疗。我们最近报道了仅含一个碱性胺基团的铅化合物1是一类新型的κ阿片受体拮抗剂。合成类似物，并使用[ 35 S]GTPγS结合试验评估其体外阿片受体拮抗剂特性。所有类似物均为纯阿片受体拮抗剂，无激动剂活性。化合物1，8，9，13，和14（ķ Ë相对于μ和δ阿片受体，κ值为0.058–0.64 nM）对κ是高度有效和高度选择性的。有利计算物理化学性质在大鼠PK研究证实，这表明所选择的化合物的脑渗透1，9和13。高κ阿片受体的效能和选择性，以及对脑部渗透的高度有利的经计算的理化和PK特性，建议应考虑将这些化合物用于进一步开发。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00674
• 作为产物：
  描述：

  (3R)-6,8-dibromo-7-methoxy-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic Acid 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 20.0 ℃ 、377.13 kPa 条件下， 反应 5.5h， 生成 (3R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-7-methoxy-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  KAPPA OPIOID RECEPTOR BINDING LIGANDS

  摘要：

  Kappa阿片受体拮抗剂提供了在kappa阿片受体的功能结合测定中产生显著改善的结果，并且这些拮抗剂在治疗通过结合kappa阿片受体得到改善的疾病状态中的使用，比如海洛因或可卡因成瘾。

  公开号：

  US20130158072A1

文献信息

• [EN] KAPPA OPIOID RECEPTOR BINDING LIGANDS<br/>[FR] LIGANDS DE LIAISON DE RÉCEPTEUR OPIOÏDE KAPPA
  申请人：CARROLL FRANK IVY

  公开号：WO2011090473A1

  公开（公告）日：2011-07-28

  Kappa opioid receptor antagonists are provided that yield significant improvements in functional binding assays to kappa opioid receptors, and the use of these antagonists in treatment of disease states that are ameliorated by binding of the kappa opioid receptor, such as heroin or cocaine addictions.

  Kappa阿片受体拮抗剂提供了在kappa阿片受体功能结合测定中获得显著改善的结果，并且这些拮抗剂在治疗通过kappa阿片受体结合而得到改善的疾病状态中的使用，例如海洛因或可卡因成瘾。
• KAPPA OPIOID RECEPTOR LIGANDS
  申请人：Carroll Frank Ivy

  公开号：US20090264462A1

  公开（公告）日：2009-10-22

  Kappa opioid receptor antagonists are provided that yield significant improvements in functional binding assays to kappa opioid receptors, and the use of these antagonists in treatment of disease states that are ameliorated by binding of the kappa opioid receptor such as heroin or cocaine addictions.

  κ阿片受体拮抗剂提供了在κ阿片受体的功能结合测定中产生显著改善的结果，并且这些拮抗剂在治疗通过结合κ阿片受体得到缓解的疾病状态中的使用，例如海洛因或可卡因成瘾。
• Kappa opioid receptor ligands
  申请人：Research Triangle Institute

  公开号：US08048895B2

  公开（公告）日：2011-11-01

  Kappa opioid receptor antagonists are provided that yield significant improvements in functional binding assays to kappa opioid receptors, and the use of these antagonists in treatment of disease states that are ameliorated by binding of the kappa opioid receptor such as heroin or cocaine addictions.

  提供了Kappa阿片受体拮抗剂，可以在功能性结合测定中显著改善对Kappa阿片受体的结合，并且可以将这些拮抗剂用于治疗因结合Kappa阿片受体而改善的疾病状态，如海洛因或可卡因成瘾。
• [EN] TETRAHYDROISOQUINOLINE KAPPA OPIOID ANTAGONISTS<br/>[FR] ANTAGONISTES OPIOÏDES KAPPA DE TÉTRAHYDROISOQUINOLINE
  申请人：RES TRIANGLE INST

  公开号：WO2018053222A8

  公开（公告）日：2018-04-26
• Synthesis and In Vitro Opioid Receptor Functional Antagonism of Methyl-Substituted Analogues of (3<i>R</i>)-7-Hydroxy-<i>N</i>-[(1<i>S</i>)-1-{[(3<i>R</i>,4<i>R</i>)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl]methyl}-2-methylpropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxamide (JDTic)
  作者：Juan Pablo Cueva、Tingwei Bill Cai、S. Wayne Mascarella、James B. Thomas、Hernán A. Navarro、F. Ivy Carroll

  DOI：10.1021/jm900756t

  日期：2009.12.10

  In previous structure-activity relationship (SAR) studies, (3R)-7-hydroxy-N-[(1S)-1-[(3R,4R)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl]methyl}-2-methylpropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinoline-carboxamide (JDTic, 3) was identified as the first potent and selective kappa-opioid receptor antagonist from the trans-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidine class of opioid antagonists. In the present study, we report the synthesis of analogues 8a-p of 3 and present their in vitro opioid receptor functional antagonism using a [S-35]GTP gamma S binding assay. Compounds 8a-p are analogues of 3 containing one, two, or three methyl groups connected to the JDTic structure at five different positions. All the analogues with one and two added methyl groups with the exception of 8k had subnanomolar K-e values at the kappa receptor. The three most potent analogues were the monomethylated (3 R)-7-hydroxy-N-[(1S,2S)-1-[(3R,4R)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidine-1-yl]methyl}-2-methylbutyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide (8a) and (3R)-7-hydroxy-N-[(1S)-1-[(3R,4R)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin-1-yl]methyl}-(2-methylpropyl)]-3-methyl-1,2,3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide (8e) with K-e values of 0.03 nM at the kappa receptor and (3R)-7-hydroxy-N-[(1S)-1-[(3R,4R)-4-(3-methoxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin-1-yl]methyl}-2-methylpropyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide (8d) with K-e = 0.037 nM at the kappa receptor. All three compounds were selective for the kappa receptor relative to the mu and delta receptors. Overall, the results from this study highlight those areas that are tolerant to substitution on 3.