5-acetyl-1H-pyrazole-3-carboxamide | 1403333-98-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 5-acetyl-1H-pyrazole-3-carboxamide
• 英文别名: 3-acetyl-1H-pyrazole-5-carboxamide
• CAS: 1403333-98-1
• 化学式: C₆H₇N₃O₂
• 分子量: 153.14
• InChiKey: SYOQUMDZJJKOOE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  436.5±30.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.377±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.6
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  88.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P264,P280,P302+P352,P337+P313,P305+P351+P338,P362+P364,P332+P313
• 危险性描述：
  H315,H319

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-acetyl-1H-pyrazole-3-carboxamide 在 cerium(III) chloride 、 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以77 mg的产率得到3-(1-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Metabolism and Mass Balance of the Novel Nonsteroidal Androgen Receptor Inhibitor Darolutamide in Humans

  摘要：

  在一项Ⅰ期研究中，调查了达洛鲁胺的生物转化和排泄。六名健康男性志愿者在禁食状态下接受了一次性300毫克的14C-达洛鲁胺口服溶液。通过液体闪烁计数（LSC）分析血浆、尿液和粪便样本以评估质量平衡。使用液相色谱质谱联用（LC-MS）结合离线放射性检测（LSC）确定了代谢物的分析和鉴定。实现了完整的质量平衡，在168小时内平均放射性回收率为95.9%（尿液中63.4%，粪便中32.4%）。在血浆中，给药的(S,R)-和(S,S)-达洛鲁胺的1:1比率变化为大约1:5。达洛鲁胺和氧化产物酮-达洛鲁胺是血浆中唯一可被LSC定量的成分，占总体放射性的87.4%，而酮-达洛鲁胺的血浆暴露水平是达洛鲁胺的2.1倍。除了达洛鲁胺，尿液中最显著的代谢物是O-葡萄糖苷（M-7a/b）、N-葡萄糖苷（M-15a/b）、以及由母体氧化裂解产生的噻唑酯（M-29，M-24）和葡萄糖苷（M-21，M-22）。达洛鲁胺的互变异构体主要在粪便中被检测到。体外实验显示，达洛鲁胺代谢涉及氧化与还原的复杂相互作用，以及葡萄糖苷化。互变异构体的转化涉及氧化生成酮-达洛鲁胺，主要由CYP3A4介导，随后主要通过细胞质还原酶进行还原，其中醛酮还原酶1C3发挥主要作用。后者反应表现出立体选择性，偏向生成(S,S)-达洛鲁胺。 重要性声明：达洛鲁胺在人体内的代谢和排泄揭示氧化（CYP3A4）和葡萄糖苷化（UGT1A9，UGT1A1）是主要的代谢消除途径。直接排泄也对总体清除率有所贡献。两个药理效能相当的达洛鲁胺异构体主要通过氧化转化为活性代谢物酮-达洛鲁胺，随后主要通过细胞质还原酶还原。后者反应表现出立体选择性，偏向生成(S,S)-达洛鲁胺。数据显示达洛鲁胺与代谢酶诱导剂或抑制剂之间的药物相互作用潜力较低。

  DOI：

  10.1124/dmd.120.000309

文献信息

• PYRAZOLYL-PYRIMIDINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
  申请人：Casuscelli Francesco

  公开号：US20140051708A1

  公开（公告）日：2014-02-20

  The present invention relates to pyrazolyl-pyrimidine derivatives which modulate the activity of protein kinases and are therefore useful in treating diseases caused by dysregulated protein kinase activity. The present invention also provides methods for preparing these compounds, pharmaceutical compositions comprising these compounds, and methods of treating diseases utilizing such compounds or the pharmaceutical compositions containing them.

  本发明涉及嘧啶基嘧唑衍生物，其调节蛋白激酶活性，因此在治疗由蛋白激酶活性失调引起的疾病方面具有用处。本发明还提供了制备这些化合物的方法，包括这些化合物的药物组合物，以及利用这些化合物或含有它们的药物组合物治疗疾病的方法。
• [EN] PYRAZOLYL-PYRIMIDINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS PYRAZOLYL-PYRIMIDINE EN TANT QU'INHIBITEURS DES KINASES
  申请人：NERVIANO MEDICAL SCIENCES SRL

  公开号：WO2012139930A1

  公开（公告）日：2012-10-18

  The present invention relates to pyrazolyl-pyrimidine derivatives which modulate the activity of protein kinases and are therefore useful in treating diseases caused by dysregulated protein kinase activity. The present invention also provides methods for preparing these compounds, pharmaceutical compositions comprising these compounds, and methods of treating diseases utilizing such compounds or the pharmaceutical compositions containing them.

  本发明涉及嘧啶基嘧啶衍生物，其调节蛋白激酶活性，因此在治疗由蛋白激酶活性失调引起的疾病方面具有用处。本发明还提供了制备这些化合物的方法，包括这些化合物的药物组合物，以及利用这些化合物或含有它们的药物组合物治疗疾病的方法。
• [EN] ANDROGEN RECEPTOR REGULATION BY SMALL MOLECULE ENANTIOMERS<br/>[FR] RÉGULATION DU RÉCEPTEUR DES ANDROGÈNES PAR DES ÉNANTIOMÈRES DE PETITES MOLÉCULES
  申请人：UNIV SOUTHERN CALIFORNIA

  公开号：WO2021189051A1

  公开（公告）日：2021-09-23

  Herein is reported a class of chiral compounds with paradoxical effects on the androgen receptor (AR). The (R)-enantiomers behave like classical anti-androgens while the (S)-enantiomers activate AR signaling. In castration-resistant prostate cancer, the change during the course of therapy to growth in the presence of AR targeted therapeutics, a harbinger of progression to lethal disease, is commonly attributed to acquired mutations of the AR-ligand binding domain. This is the first report of an antagonist -agonist duality solely due to structural enantiomerism, without any modification to the AR binding site.

  这里报告了一类手性化合物，对雄激素受体（AR）具有矛盾的影响。 （R）-对映体的行为类似于经典的抗雄激素，而（S）-对映体激活AR信号传导。在去势耐药性前列腺癌中，疗程中转变为在AR靶向治疗存在下的生长，这是一个致命疾病进展的前兆，通常被归因于AR配体结合结构域的获得性突变。这是首次报道了由于结构对映异构体而产生的拮抗剂-激动剂二重性，而无需对AR结合位点进行任何修改。
• US9284298B2
  申请人：——

  公开号：US9284298B2

  公开（公告）日：2016-03-15
• Metabolism and Mass Balance of the Novel Nonsteroidal Androgen Receptor Inhibitor Darolutamide in Humans
  作者：Päivi Taavitsainen、Olaf Prien、Marja Kähkönen、Michael Niehues、Timo Korjamo、Karsten Denner、Pirjo Nykänen、Annamari Vuorela、Natalia A. Jungmann、Clemens-Jeremias von Bühler、Mikko Koskinen、Christian Zurth、Hille Gieschen

  DOI：10.1124/dmd.120.000309

  日期：2021.6

  The biotransformation and excretion of darolutamide were investigated in a phase I study. Six healthy male volunteers received a single dose of 300 mg 14C-darolutamide as an oral solution in the fasted state. Plasma, urine, and feces samples were analyzed for mass balance evaluation by liquid scintillation counting (LSC). Metabolite profiling and identification were determined using liquid chromatography mass-spectrometry with off-line radioactivity detection using LSC. Complete mass balance was achieved, with mean radioactivity recovery of 95.9% within 168 hours (63.4% in urine, 32.4% in feces). The administered 1:1 ratio of ( S , R )- and ( S , S )-darolutamide changed to approximately 1:5, respectively, in plasma. Darolutamide and the oxidation product, keto-darolutamide, were the only components quantifiable by LSC in plasma, accounting for 87.4% of total radioactivity, with a 2.1-fold higher plasma exposure for keto-darolutamide. Aside from darolutamide, the most prominent metabolites in urine were O -glucoronide (M-7a/b) and N -glucuronide (M-15a/b), as well as pyrazole sulfates (M-29, M-24) and glucuronides (M-21, M-22) resulting from oxidative cleavage of the parent. The darolutamide diastereomers were mainly detected in feces. In vitro assays showed that darolutamide metabolism involves a complex interplay between oxidation and reduction, as well as glucuronidation. Interconversion of the diastereomers involves oxidation to keto-darolutamide, primarily mediated by CYP3A4, followed by reduction predominantly catalyzed by cytosolic reductase(s), with aldo-keto reductase 1C3 playing the major role. The latter reaction showed stereoselectivity with preferential formation of ( S , S )-darolutamide. SIGNIFICANCE STATEMENT The metabolism and excretion of darolutamide in humans revealed that oxidation (CYP3A4) and glucuronidation (UGT1A9, UGT1A1) were the main metabolic routes of elimination. Direct excretion also contributed to overall clearance. The two pharmacologically equipotent diastereomers of darolutamide interconvert primarily via oxidation to the active metabolite keto-darolutamide, followed by reduction predominantly by cytosolic reductase(s). The latter reaction showed stereoselectivity with preferential formation of ( S,S )-darolutamide. Data indicate a low drug-drug interaction potential of darolutamide with inducers or inhibitors of metabolizing enzymes.

  在一项Ⅰ期研究中，调查了达洛鲁胺的生物转化和排泄。六名健康男性志愿者在禁食状态下接受了一次性300毫克的14C-达洛鲁胺口服溶液。通过液体闪烁计数（LSC）分析血浆、尿液和粪便样本以评估质量平衡。使用液相色谱质谱联用（LC-MS）结合离线放射性检测（LSC）确定了代谢物的分析和鉴定。实现了完整的质量平衡，在168小时内平均放射性回收率为95.9%（尿液中63.4%，粪便中32.4%）。在血浆中，给药的(S,R)-和(S,S)-达洛鲁胺的1:1比率变化为大约1:5。达洛鲁胺和氧化产物酮-达洛鲁胺是血浆中唯一可被LSC定量的成分，占总体放射性的87.4%，而酮-达洛鲁胺的血浆暴露水平是达洛鲁胺的2.1倍。除了达洛鲁胺，尿液中最显著的代谢物是O-葡萄糖苷（M-7a/b）、N-葡萄糖苷（M-15a/b）、以及由母体氧化裂解产生的噻唑酯（M-29，M-24）和葡萄糖苷（M-21，M-22）。达洛鲁胺的互变异构体主要在粪便中被检测到。体外实验显示，达洛鲁胺代谢涉及氧化与还原的复杂相互作用，以及葡萄糖苷化。互变异构体的转化涉及氧化生成酮-达洛鲁胺，主要由CYP3A4介导，随后主要通过细胞质还原酶进行还原，其中醛酮还原酶1C3发挥主要作用。后者反应表现出立体选择性，偏向生成(S,S)-达洛鲁胺。 重要性声明：达洛鲁胺在人体内的代谢和排泄揭示氧化（CYP3A4）和葡萄糖苷化（UGT1A9，UGT1A1）是主要的代谢消除途径。直接排泄也对总体清除率有所贡献。两个药理效能相当的达洛鲁胺异构体主要通过氧化转化为活性代谢物酮-达洛鲁胺，随后主要通过细胞质还原酶还原。后者反应表现出立体选择性，偏向生成(S,S)-达洛鲁胺。数据显示达洛鲁胺与代谢酶诱导剂或抑制剂之间的药物相互作用潜力较低。