4-hydroxy-6-(4-propan-2-ylphenyl)-2-sulfanylpyrimidine-5-carbonitrile

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 4-hydroxy-6-(4-propan-2-ylphenyl)-2-sulfanylpyrimidine-5-carbonitrile
• 化学式: C₁₄H₁₃N₃OS
• 分子量: 271.343
• InChiKey: YHCINZDPOKTYIF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  97
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-hydroxy-6-(4-propan-2-ylphenyl)-2-sulfanylpyrimidine-5-carbonitrile 在 sodium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 4-(cyclopropylamino)-6-(4-isopropylphenyl)-2-(propylthio)pyrimidine-5-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  探索含有氰基嘧啶的环丙胺作为 LSD1 抑制剂：设计、合成、ADMET、MD 分析和抗癌活性分析

  摘要：

  在本系列中，我们报道了一系列十八种含环丙胺氰基嘧啶衍生物的结构设计、合成和抗癌活性评价。 ADMET 特性的计算预测显示大多数化合物具有适当的水溶性、高 GI 吸收、无 BBB 渗透性、不违反 Lipinski 规则、中等总清除率以及无致突变、致瘤、刺激和生殖毒性风险。通过单剂量 (10 µM) 磺胺罗丹明 B 测定，对 60 种癌细胞系进行了评估，这些化合物成为所有化合物中最有效的抗癌药物。此外，针对癌细胞系 MOLT-4、A549 和 HCT-116 的多剂量细胞活力研究显示，除了正常细胞系 HEK-293 之外，结果与单剂量测定一致。这三种有效的化合物还表现出有效的 LSD1 抑制活性，IC 值为 2.25、1.80 和 6.08 µM。连接至嘧啶环的-丙硫基/异丙硫基和连接至苯环的未取代/给电子基团（在-位置）导致抗癌活性增强。然而，对于白血病癌症，给电子异丙基显着增强了抗癌活性。

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2024.107336
• 作为产物：
  描述：

  氰乙酸乙酯 、 4-异丙基苯甲醛 、 硫脲 在 potassium carbonate 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 生成 4-hydroxy-6-(4-propan-2-ylphenyl)-2-sulfanylpyrimidine-5-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  探索含有氰基嘧啶的环丙胺作为 LSD1 抑制剂：设计、合成、ADMET、MD 分析和抗癌活性分析

  摘要：

  在本系列中，我们报道了一系列十八种含环丙胺氰基嘧啶衍生物的结构设计、合成和抗癌活性评价。 ADMET 特性的计算预测显示大多数化合物具有适当的水溶性、高 GI 吸收、无 BBB 渗透性、不违反 Lipinski 规则、中等总清除率以及无致突变、致瘤、刺激和生殖毒性风险。通过单剂量 (10 µM) 磺胺罗丹明 B 测定，对 60 种癌细胞系进行了评估，这些化合物成为所有化合物中最有效的抗癌药物。此外，针对癌细胞系 MOLT-4、A549 和 HCT-116 的多剂量细胞活力研究显示，除了正常细胞系 HEK-293 之外，结果与单剂量测定一致。这三种有效的化合物还表现出有效的 LSD1 抑制活性，IC 值为 2.25、1.80 和 6.08 µM。连接至嘧啶环的-丙硫基/异丙硫基和连接至苯环的未取代/给电子基团（在-位置）导致抗癌活性增强。然而，对于白血病癌症，给电子异丙基显着增强了抗癌活性。

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2024.107336

文献信息

• 含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的嘧啶衍生物及其 制备方法和用途
  申请人：郑州大学

  公开号：CN104119319B

  公开（公告）日：2016-03-16

  本发明属于药物化学领域，公开了具有抗肿瘤活性的1,2,3-三氮唑和脲结构单元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧啶衍生物、其合成方法及其用途。本发明以三组分一锅法构筑嘧啶活性片段，后经环合、取代、氯代和氨解等反应制备了一系列的1,2,3-三氮唑和脲结构单元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧啶衍生物。本发明化合物通式如Ⅰ所示。I体外抗肿瘤活性实验证明，该类化合物对多种肿瘤细胞具有明显的抑制和杀伤作用，对此进一步优化有望获得抗肿瘤的一类新药。
• Discovery of 5-Cyano-6-phenylpyrimidin Derivatives Containing an Acylurea Moiety as Orally Bioavailable Reversal Agents against P-Glycoprotein-Mediated Mutidrug Resistance
  作者：Bo Wang、Li-Ying Ma、Jing-Quan Wang、Zi-Ning Lei、Pranav Gupta、Yuan-Di Zhao、Zhong-Hua Li、Ying Liu、Xin-Hui Zhang、Ya-Nan Li、Bing Zhao、Zhe-Sheng Chen、Hong-Min Liu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00335

  日期：2018.7.26

  P-glycoprotein (ABCB1)-mediated multidrug resistance (MDR) has become a major obstacle in successful cancer chemotherapy, which attracted much effort to develop clinically useful compounds to reverse MDR. Here, we designed and synthesized a novel series of derivatives with a 5-cyano-6-phenylpyrimidine scaffold and evaluated their potential reversal activities against MDR. Among these compounds, 55

  P-糖蛋白（ABCB1）介导的多药耐药性（MDR）已成为成功进行癌症化学疗法的主要障碍，这吸引了巨大的努力来开发可逆转MDR的临床有用化合物。在这里，我们设计和合成了一系列具有5-氰基-6-苯基嘧啶骨架的新型衍生物，并评估了其对MDR的潜在逆转活性。在这些化合物中，含有酰基脲附件的55种化合物在SW620 / AD300细胞中逆转紫杉醇耐药性方面表现出最有效的活性。进一步的研究表明55可以增加PTX的积累，中断ABCB1介导的Rh123积累和流出，刺激ABCB1 ATPase活性，特别是对CYP3A4活性无影响，避免了药物相互作用引起的毒性反应。更重要的是，55显着增强了PTX对抗SW620 / AD300细胞异种移植的功效，而口服摄入没有明显的副作用。考虑到所有这些，基于嘧啶-酰基脲的ABCB1抑制剂可能是开发新的有效ABCB1依赖性MDR调节剂的有前途的线索。
• Potent 5-Cyano-6-phenyl-pyrimidin-Based Derivatives Targeting DCN1–UBE2M Interaction
  作者：Wenjuan Zhou、Liying Ma、Lina Ding、Qian Guo、Zhangxu He、Jing Yang、Hui Qiao、Lingyu Li、Jie Yang、Shimin Yu、Lili Zhao、Shaomeng Wang、Hong-Min Liu、Zhenhe Suo、Wen Zhao

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00003

  日期：2019.6.13

  in cullin neddylation 1 (DCN1), as a co-E3 ligase, interacts with UBE2M to enhance the activation of CRLs, and this interaction is emerging as a therapeutic target for human diseases. Here, we present a series of pyrimidin-based small molecular inhibitors targeting DCN1-UBE2M interaction. After finding a novel inhibitor DC-1 with IC50 = 1.2 μM, we performed a series of chemical optimizations, which finally

  Cullin-RING E3 连接酶 (CRL) 的 Neddylation 调节大约 20% 的细胞蛋白的稳态。cullin neddylation 1 (DCN1) 缺陷作为一种 co-E3 连接酶，与 UBE2M 相互作用以增强 CRL 的激活，这种相互作用正在成为人类疾病的治疗靶点。在这里，我们提出了一系列针对 DCN1-UBE2M 相互作用的基于嘧啶的小分子抑制剂。在找到 IC50 = 1.2 μM 的新型抑制剂 DC-1 后，我们进行了一系列化学优化，最终发现了一种含有 5-氰基-6-苯基嘧啶基抑制剂 DC-2 (IC50 = 15) 的强效噻唑纳米）。接下来，使用蛋白质和细胞热位移分析、免疫共沉淀、分子对接和位点特异性突变实验，我们进一步证明 DC-2 在分子和细胞水平上特异性抑制 UBE2M 和 DCN1 的相互作用，导致 cullin3 的 neddylation 减少和其底物
• Efficient synthesis and evaluation of antiviral and antitumor activity of novel 3-phosphonylated thiazolo[3,2-a]oxopyrimidines
  作者：Anastasia A. Babushkina、Albina V. Dogadina、Dmitrij M. Egorov、Julia L. Piterskaia、Anna A. Shtro、Yulia V. Nikolaeva、Anastasia V. Galochkina、Anton A. Kornev、Vitali M. Boitsov

  DOI：10.1007/s00044-021-02801-x

  日期：2021.12

  A series of 3-phosphonylated thiazolo[3,2-a]oxopyrimidines 3a-k was synthesized for the first time by the reactions of chloroethynylphosphonates with 5,6-disubstituted 2-thiouracils. In vitro antiviral activities have shown that the compounds 1i, 1j, 3b and 3e were shown activity against influenza A virus. In vitro antitumor activity was conducted for all compounds against human erythroleukemia (K562)

  通过氯乙炔基膦酸酯与5,6-二取代2-硫尿嘧啶的反应，首次合成了一系列3-膦酰化噻唑并[3,2- a ]氧代嘧啶3a-k。体外抗病毒活性表明化合物1i、1j、3b和3e显示出抗甲型流感病毒的活性。通过 MTS 测定对所有化合物对人红白血病 (K562) 和宫颈癌 (HeLa) 细胞系进行体外抗肿瘤活性。在靶向化合物3c 中，3h和3j对人红白血病 (K562) 细胞系具有活性，而3c和3j对宫颈癌 (HeLa) 细胞系有活性。发现用化合物3c和3j处理后的 HeLa 细胞显着减少了具有应力纤维和丝状伪足样膜突起的细胞数量。得出的结论是，靶向化合物具有抑制细胞生长的作用，这可能导致肌动蛋白丝的形成减少以及丝状伪足样膜突起的数量减少。
• Design, Synthesis, and Structure–Activity Relationship of Novel LSD1 Inhibitors Based on Pyrimidine–Thiourea Hybrids As Potent, Orally Active Antitumor Agents
  作者：Li-Ying Ma、Yi-Chao Zheng、Sai-Qi Wang、Bo Wang、Zhi-Ru Wang、Lu-Ping Pang、Miao Zhang、Jun-Wei Wang、Lina Ding、Juan Li、Cong Wang、Biao Hu、Ying Liu、Xiao-Dan Zhang、Jia-Jia Wang、Zhi-Jian Wang、Wen Zhao、Hong-Min Liu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b00037

  日期：2015.2.26

  1 (LSD1) was reported to be overexpressed in several human cancers and recognized as a promising anticancer drug target. In the current study, we designed and synthesized a novel series of pyrimidine–thiourea hybrids and evaluated their potential LSD1 inhibitory effect. One of the compounds, 6b, containing a terminal alkyne appendage, was shown to be the most potent and selective LSD1 inhibitor in

  据报道，组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶1（LSD1）在几种人类癌症中均过表达，被公认为是有前途的抗癌药物靶标。在当前的研究中，我们设计并合成了一系列新型的嘧啶-硫脲杂化物，并评估了其潜在的LSD1抑制作用。其中一种化合物6b含有末端炔烃附件，在体外显示是最有效和最具选择性的LSD1抑制剂，对过表达LSD1的胃癌细胞表现出较强的细胞毒性。化合物6b还显示出对细胞迁移和侵袭的显着抑制以及显着的体内肿瘤抑制和抗转移作用，而口服给药没有明显的副作用。我们的发现表明，基于嘧啶-硫脲的LSD1灭活剂可能是针对过表达LSD1的癌症的领先化合物。