12-氧代-12H-苯并[g]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-4-羧酸 | 63127-04-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 中文名称: 12-氧代-12H-苯并[g]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-4-羧酸
• 中文别名: 12-氧-12H-苯并[g]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-4-羧酸
• 英文名称: 12-oxo-12H-benzo[g]pyrido[2,1-b]quinazoline-4-carboxylic acid
• CAS: 63127-04-8
• 化学式: C₁₇H₁₀N₂O₃
• 分子量: 290.278
• InChiKey: OSKFWHVKBOWROV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  70
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险等级：
  IRRITANT
• 海关编码：
  2933990090

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  12-氧代-12H-苯并[g]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-4-羧酸 在 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 122.25h， 生成
  参考文献：
  名称：

  基于核仁应激的铂类化合物

  摘要：

  本发明公开基于核仁应激的铂类化合物，该化合物是通过顺一氯一腈基二氨基铂与含有伯胺的RNA聚合酶I抑制剂发生腈基‑仲胺“Click”反应而成的铂类抗肿瘤化合物。该类铂类抗肿瘤化合物本身具有良好的RNA聚合酶I抑制活性和肿瘤选择性，因而显示出优于经典铂类药物的抗肿瘤活性，减轻毒副作用，并克服临床铂类药物耐药。

  公开号：

  CN110128477B
• 作为产物：
  描述：

  2-氯烟酸 、 3-氨基-2-萘甲酸 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 72.0h， 以50.4%的产率得到12-氧代-12H-苯并[g]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-4-羧酸
  参考文献：
  名称：

  新型单功能铂基试剂靶向癌细胞中的RNA聚合酶I转录机制

  摘要：

  长期以来，病理学家一直使用异常的核糖体生物发生和核仁增大作为侵袭性肿瘤的标志物。核仁中RNA聚合酶I（Pol I）转录机制的抑制可能是触发核仁压力并抑制癌细胞快速增殖的直接方法。在这里，我们用RNA聚合酶I介导的转录BMH-21选择性抑制剂的类似物修饰顺铂，以开发新型的铂基Pol I选择性抑制剂。我们显示，这种新型的基于铂的单功能药物P1-B1在抗顺铂的非小细胞肺癌细胞中具有比临床药物顺铂高多达17倍的增强的抗肿瘤活性。P1-B1与顺铂以及Pol I选择性抑制剂BMH-21相比，MRC-5在MRC-5正常肺成纤维细胞中的细胞毒性也显着降低，并且选择性指数（SI）大大提高。机理研究表明，P1-B1表现出明显的核仁积累，选择性抑制Pol I转录，并诱导核仁应激，从而导致S期阻滞和细胞凋亡。我们的结果表明，P1-B1的作用机理与常规铂剂和最近描述的非经典铂化合物的作用机理不同，并且具有直接Pol

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.05.045

文献信息

• [EN] COMPOUNDS WHICH INHIBIT RNA POLYMERASE, COMPOSITIONS INCLUDING SUCH COMPOUNDS, AND THEIR USE<br/>[FR] COMPOSÉS QUI INHIBENT L'ARN POLYMÉRASE, COMPOSITIONS COMPRENANT DE TELS COMPOSÉS, ET LEUR UTILISATION
  申请人：UNIV JOHNS HOPKINS

  公开号：WO2015143293A1

  公开（公告）日：2015-09-24

  RNA polymerase I (Pol I) is a dedicated polymerase for the transcription of the 47S ribosomal RNA precursor subsequently processed into the mature 5.8S, 18S and 28S ribosomal RNAs and assembled into ribosomes in the nucleolus. Pol I activity is commonly deregulated in human cancers. Based on the discovery of lead molecule BMH-21, a series of pyridoquinazolinecarboxamides were synthesized as inhibitors of Pol I and activators of the destruction of RPA194, the Pol I large catalytic subunit protein. The present invention identifies a set of bioactive compounds, including purified stereoisomers, that potently cause RPA194 degradation that function in a tightly constrained chemical space. Pharmaceutical compositions comprising these compounds and their uses in cancer and other Pol I related diseases is also provided.

  RNA聚合酶I（Pol I）是专门用于转录47S核糖体RNA前体的聚合酶，随后将其加工成成熟的5.8S、18S和28S核糖体RNA，并在核仁中组装成核糖体。Pol I活性在人类癌症中常常失调。基于引物分子BMH-21的发现，合成了一系列吡啶喹唑啉羧酰胺作为Pol I的抑制剂和RPA194的破坏激活剂，RPA194是Pol I的大催化亚基蛋白。本发明确定了一组生物活性化合物，包括纯化的立体异构体，它们能够有效地导致RPA194的降解，这些化合物在一个严格受限制的化学空间中发挥作用。还提供了包括这些化合物的药物组合物及其在癌症和其他与Pol I相关疾病中的用途。
• [EN] COMPOUNDS WHICH INHIBIT RNA POLYMERASE<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBANT L'ARN POLYMÉRASE
  申请人：UNIV JOHNS HOPKINS

  公开号：WO2022060816A1

  公开（公告）日：2022-03-24

  This disclosure features chemical entities (e.g., a compound or a pharmaceutically acceptable salt, and/or hydrate, and/or cocrystal, and/or drug combination of the compound) that inhibit RNA polymerase I (Pol I). Said chemical entities are useful, e.g., for treating a condition, disease or disorder in which increased (e.g., excessive) Pol I activity contributes to the pathology and/or symptoms and/or progression of the condition, disease or disorder (e.g., cancer) in a subject (e.g., a human). This disclosure also features compositions containing the same as well as methods of using and making the same.

  本公开涉及化学实体（例如化合物或药物可接受的盐、水合物、共晶体和/或化合物的药物组合物），该化学实体抑制RNA聚合酶I（Pol I）。所述化学实体可用于治疗某些病症、疾病或障碍，其中增加的（例如过度的）Pol I活性对病理学、症状和/或病情的进展有贡献（例如癌症）在受体（例如人）中。本公开还涉及含有相同成分的组合物以及使用和制备相同的方法。
• Compounds which inhibit RNA polymerase, compositions including such compounds, and their use
  申请人：THE JOHNS HOPKINS UNIVERSITY

  公开号：US11001581B2

  公开（公告）日：2021-05-11

  RNA polymerase I (Pol I) is a dedicated polymerase for the transcription of the 47S ribosomal RNA precursor subsequently processed into the mature 5.8S, 18S and 28S ribosomal RNAs and assembled into ribosomes in the nucleolus. Pol I activity is commonly deregulated in human cancers. Based on the discovery of lead molecule BMH-21, a series of pyridoquinazolinecarboxamides were synthesized as inhibitors of Pol I and activators of the destruction of RPA194, the Pol I large catalytic subunit protein. The present invention identifies a set of bioactive compounds, including purified stereoisomers, that potently cause RPA194 degradation that function in a tightly constrained chemical space. Pharmaceutical compositions comprising these compounds and their uses in cancer and other Pol I related diseases is also provided.

  RNA 聚合酶 I（Pol I）是一种专用聚合酶，用于转录 47S 核糖体 RNA 前体，随后加工成成熟的 5.8S、18S 和 28S 核糖体 RNA，并在核仁中组装成核糖体。在人类癌症中，Pol I 的活性通常会发生失调。在发现先导分子 BMH-21 的基础上，合成了一系列吡啶喹唑啉羧酰胺，作为 Pol I 的抑制剂和破坏 Pol I 大催化亚基蛋白 RPA194 的激活剂。本发明确定了一组生物活性化合物，包括纯化的立体异构体，它们能有效地导致 RPA194 降解，并在严格限制的化学空间中发挥作用。本发明还提供了包含这些化合物的药物组合物及其在癌症和其他 Pol I 相关疾病中的用途。
• Design, Synthesis, and Structure–Activity Relationships of Pyridoquinazolinecarboxamides as RNA Polymerase I Inhibitors
  作者：Laureen Colis、Glen Ernst、Sara Sanders、Hester Liu、Paul Sirajuddin、Karita Peltonen、Michael DePasquale、James C. Barrow、Marikki Laiho

  DOI：10.1021/jm5004842

  日期：2014.6.12

  RNA polymerase I (Pol I) is a dedicated polymerase that transcribes the 45S ribosomal (r) RNA precursor. The 45S rRNA precursor is subsequently processed into the mature 5.8S, 18S, and 28S rRNAs and assembled into ribosomes in the nucleolus. Pol I activity is commonly deregulated in human cancers. On the basis of the discovery of lead molecule BMH-21, a series of pyridoquinazolinecarboxamides have been evaluated as inhibitors of Pol I and activators of the destruction of RPA194, the Poll large catalytic subunit protein. Structure-activity relationships in assays of nucleolar stress and cell viability demonstrate key pharmacophores and their physicochemical properties required for potent activation of Pol I stress and cytotoxidty. This work identifies a set of bioactive compounds that potently cause RPA194 degradation that function in a tightly constrained chemical space. This work has yielded novel derivatives that contribute to the development of Pol I inhibitory cancer therapeutic strategies.
• Discovery and Evaluation of Novel Angular Fused Pyridoquinazolinonecarboxamides as RNA Polymerase I Inhibitors
  作者：Tony E. Dorado、Pablo de León、Asma Begum、Hester Liu、Daming Chen、N. V. Rajeshkumar、Romain Rey-Rodriguez、Coralie Hoareau-Aveilla、Chantal Alcouffe、Marikki Laiho、James C. Barrow

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.1c00660

  日期：2022.4.14