2,2′-(naphthalene-1,4-diylbis(((4-methoxyphenyl)sulfonyl)azanediyl))diacetic acid | 1567836-15-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 英文名称: 2,2′-(naphthalene-1,4-diylbis(((4-methoxyphenyl)sulfonyl)azanediyl))diacetic acid
• 英文别名: 2,2'-[1,4-Naphthalenediylbis[(4-methoxyphenylsulfonyl)imino]]bisacetic acid；2-[[4-[carboxymethyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]naphthalen-1-yl]-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]acetic acid
• CAS: 1567836-15-0
• 化学式: C₂₈H₂₆N₂O₁₀S₂
• 分子量: 614.654
• InChiKey: KWSIQJUNYMMCTB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  881.9±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.502±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  185
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1,3-噻唑烷-2-酮 、 2,2′-(naphthalene-1,4-diylbis(((4-methoxyphenyl)sulfonyl)azanediyl))diacetic acid 在 4-二甲氨基吡啶 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.5h， 以0.368 g的产率得到N,N'-(naphthalene-1,4-diyl)bis(4-methoxy-N-(2-oxo-2-(2-oxothiazolidin-3-yl)ethyl)benzenesulfonamide)
  参考文献：
  名称：

  Keap1-Nrf2抑制剂的过氧化氢反应性前药，可改善炎症条件下的口服吸收和选择性活化。

  摘要：

  转录因子核因子类红细胞2相关因子2（Nrf2）及其负调节剂E3连接酶衔接子Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）控制氧化还原和代谢体内稳态以及氧化应激。Keap1-Nrf2相互作用的抑制剂在氧化应激相关的炎性疾病中很有前途，但现在遇到了障碍。通过利用噻唑烷酮部分来屏蔽Keap1-Nrf2抑制剂中的关键羧基药效团，开发了一种过氧化氢（H 2 O 2）响应型前药pro2。前药修饰改善了母体药物的理化性质和细胞膜通透性。Pro2稳定并在各种生理条件下保持惰性，而通过刺激H 2 O 2或炎症衍生的活性氧而变得活跃。而且，pro2显示出适合口服给药的适当的药代动力学特征，并增强了体内的抗炎效率。因此，这种新颖的前药方法不仅可以为治疗高水平H 2 O 2的慢性炎性疾病提供重要的进展，而且可以为改善Keap1-Nrf2抑制剂的类药物和选择性问题提供新的解决方案。

  DOI：

  10.1016/j.redox.2020.101565
• 作为产物：
  描述：

  1-氨基-4-硝基萘 在 吡啶 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 potassium carbonate 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 11.0h， 生成 2,2′-(naphthalene-1,4-diylbis(((4-methoxyphenyl)sulfonyl)azanediyl))diacetic acid
  参考文献：
  名称：

  基于分子结合决定因素分析的有效Keap1-Nrf2蛋白-蛋白质相互作用抑制剂的发现

  摘要：

  已知Keap1介导Nrf2的泛素化，Nrf2是抗氧化反应的主要调节剂。直接中断Keap1-Nrf2相互作用已成为开发新型抗氧化剂，抗炎剂和抗癌剂的一种有前途的策略。上Keap1的的分子结合决定簇分析的基础上，我们成功地设计和表征Keap1的-Nrf2的，化合物的最有力的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）抑制剂2，与ķ d 3.59纳米的值绑定到Keap1的首次到一位数纳摩尔。化合物2可有效破坏Nrf2-Keap1与EC 50的相互作用在荧光偏振测定中为28.6nM。它也可以剂量依赖的方式在基于细胞的ARE-荧光素酶报告基因分析中激活Nrf2转录活性。Nrf2转录目标的qRT-PCR结果给出了一致的结果。这些结果证实，通过小分子可以完全，直接，高效地中断Keap1-Nrf2 PPI。

  DOI：

  10.1021/jm5000529

文献信息

• 一种Keap1-Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法和用途
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN112321620B

  公开（公告）日：2022-03-29

  本发明公开了一种Keap1‑Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法和用途。本发明提供的前药P‑168将活性化合物168的极性羧酸基团封闭，脂溶性得到提高，透膜性及成药性均有效改善；该前药P‑168在高ROS条件下被还原，释放出药效团168和荧光基团香豆素，激活Nrf2及其下游基因的表达，发挥抗炎活性，同时释放荧光实现可视化监测。
• 一种过氧化氢响应型Keap1-Nrf 2 PPI抑制剂 前药、制备方法及其医药用途
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN110845435B

  公开（公告）日：2021-06-08

  本发明公开了一种过氧化氢响应型Keap1‑Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法及其医药用途，该过氧化氢响应型Keap1‑Nrf2 PPI抑制剂前药pro2具有如下所示的化学结构。本发明通过利用H2O2响应的噻唑烷酮部分来修饰Keap1‑Nrf2抑制剂中的关键羧基药效团，合成了一种新的ROS响应抗氧化剂前药pro2。 活化的前药pro2可以同时实现靶向激活Nrf2和增强体内治疗功效的作用，它基于ROS活化‑ROS清除的概念疗法，也是第一个适用于口服的 响应性前药示例，其具有成药性和高靶向的特性有望用于临床。
• [EN] NAPHTHALENESULFONAMIDE COMPOUND, PREPARATION METHOD, AND APPLICATION<br/>[FR] COMPOSÉ DE NAPHTALÈNE SULFONAMIDE, PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET UTILISATION<br/>[ZH] 一种萘磺酰胺类化合物、制备方法和应用
  申请人：UNIV CHINA PHARMA

  公开号：WO2021012721A1

  公开（公告）日：2021-01-28

  本发明公开了一种萘磺酰胺类化合物、制备方法和应用。本发明提供的萘磺酰胺类化合物可以干扰Keap1-Nrf2结合，激活Nrf2，从而减轻炎性损伤，改善炎症微环境，具有潜在的抗炎活性，可用于制备成抗炎药物用于众多炎症相关疾病的炎性损伤，这些疾病包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、阿尔茨海默症、帕金森、动脉粥样硬化、慢性肾脏疾病（CKD）、糖尿病、肠部炎症、类风湿性关节炎等。
• A Comparative Assessment Study of Known Small-Molecule Keap1−Nrf2 Protein–Protein Interaction Inhibitors: Chemical Synthesis, Binding Properties, and Cellular Activity
  作者：Kim T. Tran、Jakob S. Pallesen、Sara M. Ø. Solbak、Dilip Narayanan、Amina Baig、Jie Zang、Alejandro Aguayo-Orozco、Rosa M. C. Carmona、Anthony D. Garcia、Anders Bach

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00723

  日期：2019.9.12

  Inhibiting the protein-protein interaction (PPI) between the transcription factor Nrf2 and its repressor protein Keap1 has emerged as a promising strategy to target oxidative stress in diseases, including central nervous system (CNS) disorders. Numerous non-covalent small-molecule Keap1-Nrf2 PPI inhibitors have been reported to date, but many feature suboptimal physicochemical properties for permeating the blood brain barrier, while others contain problematic structural moieties. Here, we present the first side-by-side assessment of all reported Keap1-Nrf2 PPI inhibitor classes using fluorescence polarization, thermal shift assay, and surface plasmon resonance-and further evaluate the compounds in an NQO1 induction cell assay and in counter tests for nonspecific activities. Surprisingly, half of the compounds were inactive or deviated substantially from reported activities, while we confirm the cross-assay activities for others. Through this study, we have identified the most promising Keap1-Nrf2 inhibitors that can serve as pharmacological probes or starting points for developing CNS-active Keap1 inhibitors.
• Structure–Activity and Structure–Property Relationship and Exploratory in Vivo Evaluation of the Nanomolar Keap1–Nrf2 Protein–Protein Interaction Inhibitor
  作者：Zheng-Yu Jiang、Li−Li Xu、Meng-Chen Lu、Zhi-Yun Chen、Zhen-Wei Yuan、Xiao-Li Xu、Xiao-Ke Guo、Xiao-Jin Zhang、Hao-Peng Sun、Qi-Dong You

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b00185

  日期：2015.8.27

  Directly disrupting the Keap1-Nrf2 protein protein interaction (PPI) is an effective way to activate Nrf2. Using the potent Keap1-Nrf2 PPI inhibitor that was reported by our group, we conducted a preliminary investigation of the structure activity and structure property relationships of the ring systems to improve the drug-like properties. Compound 18e, which bore p-acetamido substituents on the side chain phenyl rings, was the best choice for balancing PPI inhibition activity, physicochemical properties, and cellular Nrf2 activity. Cell-based experiments with 18e showed that the Keap1-Nrf2 PPI inhibitor can activate Nrf2 and induce the expression of Nrf2 downstream proteins in an Nrf2-dependent manner. An exploratory in vivo experiment was carried out to further evaluate the anti-inflammatory effects of 18e in a LPS-challenged mouse model. The primary results indicated that 18e could reduce the level of circulating pro-inflammatory cytokines induced by LPS and relieve the inflammatory response.