1-(1-呋喃-3-基乙基)-1-羟基脲 | 123606-23-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 杂芳族化合物
• 中文名称: 1-(1-呋喃-3-基乙基)-1-羟基脲
• 英文名称: A-69412
• 英文别名: N-hydroxy-N-(1-fur-3-ylethyl) urea；N-1-(fur-3-yl)ethyl-N-hydroxyurea；N-1-(Fur-3-ylethyl)-N-hydroxyurea；1-[1-(furan-3-yl)ethyl]-1-hydroxyurea
• CAS: 123606-23-5
• 化学式: C₇H₁₀N₂O₃
• 分子量: 170.168
• InChiKey: PEYZZHBZAUNXCI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.4
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  79.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 储存条件：
  2-8°C，密封保存，干燥条件最佳。

制备方法与用途

生物活性

A-69412 是一种特异性的、亲水性5-脂氧合酶 (5-LO) 的可逆抑制剂。它能用于哮喘和溃疡性结肠炎，以及其他炎症和过敏症状的研究。

靶点

5-LO	LTB4
1 μM (IC₅₀)

体外研究

A-69412 能抑制 RBL-I 细胞 20,000×g 上清液中 5-HETE 的形成，表现出剂量依赖性。其在较低底物浓度下的更强效力表明 A-69412 是该酶的竞争性抑制剂。A-69412 还能抑制钙离子载体 A23187 刺激的人中性粒细胞（PMNL）中的 LTB₄ 形成 (IC₅₀ = 8.9 μM)；在离子载体刺激的人全血中，A-69412 抑制 LTB₄ 形成的效力更强。在多个供体的不同试验中，A-69412 的活性范围在低微摩尔范围内（平均 IC₅₀ = 1.4 μM，范围 0.5-3 μM，9 名受试者），比其他体外试验中的活性高几个数量级。

体内研究

口服 A-69412 被发现能抑制多种物种中白三烯的生成。例如，在大鼠中，A-69412 是一种强效长效抑制剂，单次 5 mg/kg 剂量在 16 小时内几乎完全抑制了白三烯的形成（口服 ED₅₀ = 5 mg/kg）。犬的研究显示 A-69412 极为有效，在单次 5 mg/kg 剂量后 16 小时仍保持近 100% 的抑制效果。狗实验中的血浆浓度在给药 0.5 小时时达到 38 μM，而在 16 小时时降至 5 μM；这些数据与体外试验中 0.5 小时光后 100% 抑制和 16 小时 90% 抑制的结果一致。根据药代动力学结果，A-69412 在恒河猴中的效果明显优于扎鲁司特；在猴子中，A-69412 的抑制作用可持续 8 小时以上（>50%），而扎鲁司特仅能在首次给药后的 2 小时内有效。此外，在大鼠腹腔中给予 A-69412 口服溶液会剂量依赖性地抑制由被动致敏动物引起的过敏反应，产生的硫代肽白三烯量极大。在一次实验中测量了血浆中 A-69412 的水平，其范围从 4 μM 到 100 μM，剂量范围为 2 mg/kg 至 50 mg/kg。A-69412 在给药（10 mg/kg）后至挑战前 8 小时也能显著抑制反应。在时间过程研究中测量了 A-69412 的血浆浓度，其值从给药后的 0.5 小时时的 44 μM 下降到 8 小时时的 10 μM。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(1-呋喃-3-基乙基)-1-羟基脲 、 萘普生 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 在 silica gel 、 ethyl acetate hexanes 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 18.0h， 以to give N-[(S)-2-(6-methoxynaphth-2-yl)propionyloxy]-N-[1-(fur-3-yl)ethyl]urea (1.54 g)的产率得到N-[(S)-2-(6-methoxynaphth-2-yl)propionyloxy]-N-[1-(fur-3-yl)ethyl]urea
  参考文献：
  名称：

  Lipoxygenase and cyclooxygenase inhibiting compounds

  摘要：

  具有结构##STR1##或其药学上可接受的盐具有抑制环氧合酶和5-脂氧合酶的活性，减少白三烯B.sub.4、C.sub.4、D.sub.4和E.sub.4以及前列腺素和血栓素等环氧合酶产物的生物合成，并可用于治疗炎症和过敏性疾病状态。其中上述化合物具有上述结构，其中A选自(a)可选取的取代的碳环芳基，(b)可选取的取代的呋喃基，(c)可选取的取代的苯并[b]呋喃基，(d)可选取的取代的噻吩基，(e)可选取的取代的吡啶氧基，(f)可选取的取代的吡啶基烷基，(g)可选取的取代的苯并[b]噻吩基，(h)可选取的取代的吡啶基，(i)可选取的取代的喹啉基，以及(j)可选取的取代的吲哚基；X选自(a)可选取的取代的烷基，(b)可选取的取代的烯基，以及(c)可选取的取代的炔基；R.sup.1和R.sup.2分别选自氢、羟基和烷基；而Z是非甾体抗炎药的残基，其一般式为Z--COOH。

  公开号：

  US05516789A1
• 作为产物：
  描述：

  三甲基硅基异氰酸酯 在 ammonium chloride 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 生成 1-(1-呋喃-3-基乙基)-1-羟基脲
  参考文献：
  名称：

  Substituted furan compounds which are useful in inhibiting lipoxygenase enzymes, particularly 5-lipoxygenase

  摘要：

  公开号：

  EP0320628B1

文献信息

• Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds
  申请人：Abbott Laboratories

  公开号：US05112848A1

  公开（公告）日：1992-05-12

  Substituted furan and pyrrole compounds which are useful in inhibiting lipoxygenase enzymes, particularly 5-lipoxygenase.

  替代呋喃和吡咯化合物可用于抑制脂氧合酶酶，特别是5-脂氧合酶。
• Synthesis of substituted heterocycles. Simple method for the introduction of the N-hydroxyurea functionality
  作者：Yi-Yin Ku、Ramesh R. Patel、Brian A. Roden、David P. Sawick

  DOI：10.1016/0040-4039(94)88063-8

  日期：1994.8

  A simple method for the introduction of the N-hydroxyurea functionality has been developed. This involves conjugate addition of hydroxylamine to a vinylsulfone substrate. This method was successfully used in a facile synthesis of the 5-lipoxygenase inhibitors, zileuton and A-69412.

  已经开发出一种用于引入N-羟基脲官能团的简单方法。这涉及将羟胺共轭加成到乙烯基砜底物上。该方法已成功用于5-脂氧合酶抑制剂zileuton和A-69412的简便合成。
• Addition of organolithium compounds to N-thp protected nitrone
  作者：Anwer Basha、James D. Ratajczyk、Dee W. Brooks

  DOI：10.1016/s0040-4039(00)79375-0

  日期：1991.7

  A novel synthesis of a-branched primary hydroxylamines by addition of organolithium reagents to N-THP protected nitrone is described.

  描述了一种通过向N-THP保护的硝酮中添加有机锂试剂来合成α-支链伯羟胺的新方法。
• Structure−Activity Relationships of <i>N</i>-Hydroxyurea 5-Lipoxygenase Inhibitors
  作者：Andrew O. Stewart、Pramila A. Bhatia、Jonathan G. Martin、James B. Summers、Karen E. Rodriques、Michael B. Martin、James H. Holms、Jimmie L. Moore、Richard A. Craig、Teodozyj Kolasa、James D. Ratajczyk、Hormoz Mazdiyasni、Francis A. J. Kerdesky、Shari L. DeNinno、Robert G. Maki、Jennifer B. Bouska、Patrick R. Young、Carmine Lanni、Randy L. Bell、George W. Carter、Clint D. W. Brooks

  DOI：10.1021/jm9700474

  日期：1997.6.1

  The discovery of second generation N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors was accomplished through the development of a broad structure-activity relationship (SAR) study. This study identified requirements for improving potency and also extending duration by limiting metabolism. Potency could be maintained by the incorporation of heterocyclic templates substituted with selected lipophilic substituents. Duration of inhibition after oral administration was optimized by identification of structural features in the proximity of the N-hydroxyurea which correlated to low in vitro glucuronidation rates. Furthermore, the rate of in vitro glucuronidation was shown to be stereoselective for certain analogs. (R)-N-[3-[5-(4-Fluorophenoxy)-2-furyl]-1-methyl-2-propynyl]-N-hy- droxyurea (17c) was identified and selected for clinical development.
• FURAN AND PYRROLE CONTAINING LIPOXYGENASE INHIBITING COMPOUNDS
  申请人：ABBOTT LABORATORIES

  公开号：EP0388429A1

  公开（公告）日：1990-09-26