(2R)-2-({5-[3-chloro-4-hydroxy-2-methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)-3-phenylpropanoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: (2R)-2-({5-[3-chloro-4-hydroxy-2-methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)-3-phenylpropanoic acid
• 英文别名: (2~{R})-2-[5-[3-chloranyl-2-methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxidanyl-phenyl]-6-ethyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-phenyl-propanoic acid；(2R)-2-[5-[3-chloro-4-hydroxy-2-methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-phenylpropanoic acid
• 化学式: C₂₉H₃₁ClN₄O₄S
• 分子量: 567.109
• InChiKey: OZKTZQZOQQOTJP-OAQYLSRUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.34
• 拓扑面积：
  127
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-甲基二乙醇胺 在 咪唑 、 lithium hydroxide monohydrate 、 碘 、 碳酸氢钠 、 三苯基膦 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 (2R)-2-({5-[3-chloro-4-hydroxy-2-methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)-3-phenylpropanoic acid
  参考文献：
  名称：

  具有细胞活性的选择性Mcl-1抑制剂的结构指导发现。

  摘要：

  髓样细胞白血病1（Mcl-1）是Bcl-2蛋白家族的抗凋亡成员，在人类癌症中观察到其上调与高肿瘤等级，不良生存和对化疗的耐药性相关，已成为一个有吸引力的靶标用于癌症治疗。在这里，我们报告发现抑制细胞活性的Mcl-1选择性小分子抑制剂的发现。片段筛选将硫代嘧啶氨基酸鉴定为有前途但非选择性的命中，这些命中已通过核磁共振和X射线衍生的结构信息进行了优化。沿联芳基轴的旋转障碍的引入赋予了化合物很高的选择性，并且通过抵消锚固羧酸酯基团的负电荷使细胞活性成比例增长。这里描述的获得的化合物表现出纳摩尔结合亲和力和基于机理的细胞效力，胱天蛋白酶诱导和生长抑制。这些早期的研究工作说明了从硫代嘧啶命中到主要化合物的药物发现优化，该化学系列导致我们更高级化合物S63845和S64315的鉴定。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00134