ethyl (3S)-3-{1-[(1R,3R,7E,17β)-1,3-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-methylidene-9,10-secoestra-5,7-dien-17-yl]ethyl}heptanoate | 1237750-64-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 英文名称: ethyl (3S)-3-{1-[(1R,3R,7E,17β)-1,3-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-methylidene-9,10-secoestra-5,7-dien-17-yl]ethyl}heptanoate
• 英文别名: ethyl (3S)-3-[(1R)-1-[(1R,3aS,4E,7aR)-4-[2-[(3R,5R)-3,5-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-4-methylidenecyclohexylidene]ethylidene]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1H-inden-1-yl]ethyl]heptanoate
• CAS: 1237750-64-9
• 化学式: C₄₂H₇₆O₄Si₂
• 分子量: 701.234
• InChiKey: DNLVBEMGFPHTOY-DIBYKUJGSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  12.58
• 重原子数：
  48
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.83
• 拓扑面积：
  44.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl (3S)-3-{1-[(1R,3R,7E,17β)-1,3-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-methylidene-9,10-secoestra-5,7-dien-17-yl]ethyl}heptanoate 在 二异丁基氢化铝 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 3.0h， 以69%的产率得到(3S)-3-{1-[(1R,3R,7E,17β)-1,3-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-methylidene-9,10-secoestra-5,7-dien-17-yl]ethyl}heptan-1-ol
  参考文献：
  名称：

  维生素D受体的强效拮抗剂：具有简单侧链结构的维生素D类似物

  摘要：

  我们先前曾报道22 S-丁基25,26,27-trinor-1α，24-二羟基维生素D 3 2是有效的VDR拮抗剂。VDR的配体结合域与2配合的X射线晶体结构表明，该配体在配体结合袋中诱导了一个额外的空腔。该结构还显示，配体仅与蛋白质的螺旋12形成不良的疏水相互作用。在这里，为了研究诱导多余腔体以及与螺旋12相互作用不足对拮抗作用的影响，我们设计并合成了一系列带有或不带有22个烷基取代基的维生素D 3类似物，并评估了它们的生物效价。我们发现22-丁基类似物3c和5c充当完全拮抗剂，22乙基类似物3b，4b，5b和22丁基类似物4c充当部分激动剂，而其他（3a，4a，5a，6a，6b和6c）充当VDR。有趣的是6c是VDR的有效激动剂，而其26,27-dinor类似物5c是有效的拮抗剂。类似物6c很好地募集了共激活剂SRC-1，但5c没有。这些结果表明，在这种配体中，诱导额外的空穴和与螺旋1

  DOI：

  10.1021/jm100649d
• 作为产物：
  描述：

  正丁基锂 、 ethyl (2Z)-4-[(1R,3R,7E,17β)-1,3-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-methylidene-9,10-secoestra-5,7-dien-17-yl]pent-2-enoate 在 二甲基硫 、 copper(I) bromide 、 六甲基磷酰三胺 、 三甲基氯硅烷 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 为溶剂， 反应 1.75h， 以74%的产率得到ethyl (3S)-3-{1-[(1R,3R,7E,17β)-1,3-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-methylidene-9,10-secoestra-5,7-dien-17-yl]ethyl}heptanoate
  参考文献：
  名称：

  维生素D受体的强效拮抗剂：具有简单侧链结构的维生素D类似物

  摘要：

  我们先前曾报道22 S-丁基25,26,27-trinor-1α，24-二羟基维生素D 3 2是有效的VDR拮抗剂。VDR的配体结合域与2配合的X射线晶体结构表明，该配体在配体结合袋中诱导了一个额外的空腔。该结构还显示，配体仅与蛋白质的螺旋12形成不良的疏水相互作用。在这里，为了研究诱导多余腔体以及与螺旋12相互作用不足对拮抗作用的影响，我们设计并合成了一系列带有或不带有22个烷基取代基的维生素D 3类似物，并评估了它们的生物效价。我们发现22-丁基类似物3c和5c充当完全拮抗剂，22乙基类似物3b，4b，5b和22丁基类似物4c充当部分激动剂，而其他（3a，4a，5a，6a，6b和6c）充当VDR。有趣的是6c是VDR的有效激动剂，而其26,27-dinor类似物5c是有效的拮抗剂。类似物6c很好地募集了共激活剂SRC-1，但5c没有。这些结果表明，在这种配体中，诱导额外的空穴和与螺旋1

  DOI：

  10.1021/jm100649d

文献信息

• A Mixed Population of Antagonist and Agonist Binding Conformers in a Single Crystal Explains Partial Agonism against Vitamin D Receptor: Active Vitamin D Analogues with 22<i>R</i>-Alkyl Group
  作者：Yasuaki Anami、Toshimasa Itoh、Daichi Egawa、Nobuko Yoshimoto、Keiko Yamamoto

  DOI：10.1021/jm500392t

  日期：2014.5.22

  We are continuing to study the structural basis of vitamin D receptor (VDR) agonism and antagonism by using 22S-alkyl vitamin D analogues. Here we report the synthesis and biological evaluation of 22R-alkyl analogues and the X-ray crystallographic analysis of vitamin D receptor ligand-binding domain (VDR-LBD) complexed with a 22R-analogue. VDR-LBD complexed with the partial agonist 8a showed that 8a binds to VDR-LBD with two conformations, one of which is the antagonist/VDR-LBD complex structure and the other is the agonist/VDR-LBD complex structure. The results indicate that the partial agonist activity of 8a depends on the sum of antagonistic and agonistic activities caused by the antagonist and agonist binding conformers, respectively. The structural basis observed here must be applicable to the partial agonism of other ligand-dependent nuclear receptors. This is the first report describing the trapping of a conformational subset of the ligand and the nuclear receptor in a single crystal.
• Butyl Pocket Formation in the Vitamin D Receptor Strongly Affects the Agonistic or Antagonistic Behavior of Ligands
  作者：Nobuko Yoshimoto、Yuta Sakamaki、Minoru Haeta、Akira Kato、Yuka Inaba、Toshimasa Itoh、Makoto Nakabayashi、Nobutoshi Ito、Keiko Yamamoto

  DOI：10.1021/jm300230a

  日期：2012.5.10

  Previously, we reported that 22S-butyl-25,26,27-trinor-1 alpha,24-dihydroxyvitamin D-3 2 represents a new class of antagonist for the vitamin D receptor (VDR). The crystal structure of the ligand-binding domain (LBD) of VDR complexed with 2 showed the formation of a butyl pocket to accommodate the 22-butyl group and insufficient interactions between ligand 2 and the C-terminus of VDR Here, we designed and synthesized new analogues 5a-c and evaluated their biological activities to probe whether agonistic activity is recovered when the analogue restores interactions with the C-terminus of VDR Analogues 5a-c exhibited full agonistic activity in transactivation. Interestingly, 5c, which bears a 24-diethyl group, completely recovered agonistic activity, although 3c and 4c act as an antagonist and a weak agonist, respectively. The crystal structures of VDR-LBD complexed with 3a, 4a, 5a, and 5c were solved, and the results confirmed that butyl pocket formation in VDR strongly affects the agonistic or antagonistic behaviors of ligands.