美沙吡林 | 91-80-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 中文名称: 美沙吡林
• 中文别名: 拜查林；5,7-二羟基-4"-甲氧基异黄酮；盐酸美沙吡林
• 英文名称: methapyrilene
• 英文别名: Methapyrilen；N,N-dimethyl-N'-pyridin-2-yl-N'-(thiophen-2-ylmethyl)ethane-1,2-diamine
• CAS: 91-80-5
• 化学式: C₁₄H₁₉N₃S
• 分子量: 261.391
• InChiKey: HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  25°C
• 沸点：
  bp0.45 125-135°; bp3 173-175°
• 密度：
  1.1388 (rough estimate)
• 溶解度：
  DMSO（少量）、甲醇（少量）
• 物理描述：
  Methapyrilene is a clear colorless liquid. (NTP, 1992)
• 颜色/状态：
  LIQUID
• 蒸汽压力：
  7.0X10-4 mm Hg at 25 °C (extrapolated from vapor pressure data at higher temperatures, SRC)
• 水溶性：
  -2.64
• 折光率：
  INDEX OF REFRACTION: 1.5915 @ 20 °C/D; MAX ABSORPTION (WATER): 238 NM (LOG E= 4.17), 304 NM (LOG E= 3.60)
• 保留指数：
  1994;1965;1965;1975;1981;1993;1974;1980;1985;1979.7;1965;1981;1975;1975;339.6

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  47.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

甲吡咯啉的代谢在活体大鼠中通过气相色谱和气相色谱-质谱分析尿液提取物进行了研究。给动物注射四氘标记的甲吡咯啉有助于识别尿液中甲吡咯啉的7种不同代谢物，包括通过与合成参照标准比较确定的(5-羟基吡啶基)-甲吡咯啉。在甲吡咯啉治疗4周后，大鼠还会排泄出可检测量的3-和(6-羟基吡啶基)-甲吡咯啉代谢物，这表明甲吡咯啉预处理改变了吡啶环的代谢。2-噻吩基甲基团的代谢移除也很容易，因为在大剂量下，N'-(2-吡啶基)-N,N-二甲基乙撑二胺及其代谢物N'-(2'(5-羟基吡啶基))-N,N-二甲基乙撑二胺会被排泄。尽管持续给药，尿液中药物甲吡咯啉及其代谢物的浓度随时间下降，这表明在重复给药时甲吡咯啉的吸收、代谢和/或排泄发生了变化。

The metabolism of methapyrilene, was examined in vivo by glc and glc-mass spectrometric analysis of rat urinary extracts. Dosing the animals with tetradeuterium labeled methapyrilene helped identify 7 different metabolites of methapyrilene in the urine, including (5-hydroxylpyridyl)-methapyrilene, which was identified by comparison with a synthetic reference standard. After 4 weeks of treatment with methapyrilene, rats also excrete detectable amounts of the 3- and (6-hydroxylpyridyl)-methapyrilene metabolites suggesting that pretreatment with methapyrilene alters the metabolism of the pyridine ring. Metabolic removal of the 2-thienylmethylene moiety is also facile, as large amounts of N'-(2-pyridyl)-N,N-dimethylethylenediamine and its metabolite N'-(2(5-hydroxylpyridyl))-N,N-dimethylethylenediamine are excreted under all dosing regimens. Urinary concn of both methapyrilene and metabolites decline with time, despite continuous dosing, indicating a change in absorption, metabolism, and/or excretion of methapyrilene on repeated dosing.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

在大鼠的饮食中添加了100或1000 ppm的甲氧基苯丙胺，持续1、2、4、8或16周。从对照和处理组大鼠中制备了肝脏微粒体。在与1 mM甲氧基苯丙胺孵化后，检测到八种代谢物，其中六种被定量。其中五种代谢物已被鉴定为2-羟甲基噻吩、噻吩-2-羧酸、N-(2-噻基甲基)-2-氨基吡啶、N-2-吡啶基-N'N'-二甲基乙二胺和2-氨基吡啶。另外三种代谢物根据它们的质量光谱裂解模式被暂时鉴定为去甲氧基苯丙胺、(5-羟基吡啶基)甲氧基苯丙胺和甲氧基苯丙胺酰胺。对照组和处理组动物中发现了相同的代谢物，最丰富的是去甲氧基苯丙胺和N-2-吡啶基-N'N'-二甲基乙二胺。甲氧基苯丙胺预处理导致甲氧基苯丙胺的消耗和一些代谢物的形成受到抑制。然而，在不同的处理条件下，所有代谢物的形成也增加了。在对照组和处理组组织中，初步质量平衡小于55%，除了在用1000 ppm处理8或16周的大鼠组织中孵育时，分别为92和89%。在用1000 ppm甲氧基苯丙胺预处理8周后，N-(2-噻基甲基)-2-氨基吡啶、甲氧基苯丙胺酰胺、去甲氧基苯丙胺和(5-羟基吡啶基)甲氧基苯丙胺相对于消耗的甲氧基苯丙胺的比例显著增加，这解释了质量平衡的增加，而在16周后，N-2-吡啶基-N'N'-二甲基乙二胺、(5-羟基吡啶基)甲氧基苯丙胺和噻吩-2-羧酸的增加导致了更高的质量平衡。

Rats were fed 100 or 1000 ppm methapyrilene in their diet for 1, 2, 4, 8 or 16 weeks. Liver microsomes were prepared from both control and treated rats. After incubation with 1 mM methapyrilene, eight metabolites were detected and six were quantitated. Five of the metabolites have been previously identified as 2-hydroxymethyl-thiophene, thiophene-2-carboxylic acid, N-(2-thienylmethyl)-2-aminopyridine, N-2-pyridyl-N'N'-dimethylethylenediamine, and 2-aminopyridine. Three other metabolites have been tentatively identified based on their mass spectral fragmentation patterns as normethapyrilene, (5-hydroxypyridyl)methapyrilene, and methapyrileneamide. The same metabolites were found in both control and treated animals, the most abundant being normethapyrilene and N-2-pyridyl-N'N'-dimethylenethylenediamine. Pretreatment with methapyrilene resulted in inhibition of both consumption of methapyrilene and formation of some metabolites. However increases in the formation of all of the metabolites also occurred under different treatment conditions. In both control and treated tissue, the preliminary mass balance was less than 55%, except in incubations with tissue from rats treated with 1000 ppm for 8 or 16 weeks where it was 92 and 89%, respectively. Dramatic increases in the fraction of N-(2-thienylmethyl)-2-aminopyridine, methapyrileneamide, normethapyrilene and (5-hydroxypyridyl)methapyrilene relative to methapyrilene consumed account for the increase in the mass balance after 8 weeks pretreatment with 1000 ppm methapyrilene, and increases in the amounts of N-2-pyridyl-N'N'-dimethylenediamine, (5-hydroxypyridyl)methapyrilene and thiophene-2-carboxylic acid account for the higher mass balance after 16 weeks.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

一例因服用速可眠（甲吡咯烷，混合物，东莨菪碱氨基氧化物溴化物和柳酰胺）胶囊导致的致命中毒案例报告。

A CASE OF FATAL POISONING WITH SOMINEX (METHAPYRILENE HYDROCHLORIDE, COMBINATION, SCOPOLAMINE AMINOXIDE HYDROBROMIDE & SALICYLAMIDE) CAPSULES IS REPORTED.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

类似于其他抗组胺药在急性毒性方面的表现。过量服用会导致兴奋、惊厥、高热、脑水肿、抑郁，偶尔还会出现肾小管坏死。已有报告称口服剂量低至12毫克/千克时就曾导致死亡，但也有人服用高达80毫克/千克后存活下来。/甲吡咯烷盐酸盐/

SIMILAR TO OTHER ANTIHISTAMINICS IN ACUTE TOXICITY. OVERDOSES PRODUCE EXCITEMENT, CONVULSIONS, HYPERPYREXIA, CEREBRAL EDEMA, DEPRESSION, & OCCASIONALLY RENAL TUBULAR NECROSIS. DEATH HAS BEEN REPORTED FROM ORAL DOSE AS SMALL AS 12 MG/KG, BUT OTHERS HAVE SURVIVED AFTER 80 MG/KG. /METHAPYRILENE HYDROCHLORIDE/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

非处方催眠药制剂，含有美甲丙二烯，涉及21例精神药物过量。10名患者表现出中枢抗胆碱能毒性：幻觉、精神错乱和混乱。结论是该制剂产生了暂时性和良性毒性精神病。

OVER THE COUNTER HYPNOTIC PREPN CONTAINING METHAPYRILENE IMPLICATED IN 21 CASES OF PSYCHOTROPIC DRUG OVERDOSE. 10 PATIENTS SHOWED CENTRAL ANTICHOLINERGIC TOXICITY: HALLUCINATIONS, DELIRIUM & CONFUSION. CONCLUDED THAT THE PREPN PRODUCES TOXIC PSYCHOSIS WHICH IS TEMPORARY & BENIGN.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

甲喹酮类中毒性精神障碍，模仿子痫。

METHAPYRILENE TOXIC PSYCHOSIS MIMICKING ECLAMPSIA.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

38岁女性因服用甲派瑞林导致死亡的情况被描述。

FATALITY DUE TO METHAPYRILENE IN 38-YR-OLD WOMAN IS DESCRIBED.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

作用持续时间：4-6小时 / 甲哌氯丙嗪盐酸盐，来自表格 /

DURATION OF ACTION: 4-6 HR. /METHAPYRILENE HYDROCHLORIDE, FROM TABLE/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

25毫克甲派定给正常受试者服用后，服用后5小时内的血浆浓度低于10纳克/毫升，峰值浓度出现在服用后3小时。尿液浓度在24小时时达到最大值172纳克/毫升；24小时尿排泄量为给药剂量的0.2%。

25 MG METHAPYRILENE TO NORMAL SUBJECT PRODUCED PLASMA CONCN LESS THAN 10 NG/ML OVER 5 HR FOLLOWING INGESTION WITH PEAK CONCN OCCURRING 3 HR AFTER INGESTION. URINE CONCN @ MAX OF 172 NG/ML @ 24 HR; 24 HR URINARY EXCRETION WAS 0.2% OF ADMIN DOSE.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品运输编号：
  UN 1851
• RTECS号：
  UT1400000
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1(b)

制备方法与用途

甲氧吡啶是一种组胺拮抗剂，属于具有抗胆碱能活性的吡啶类化学物质。甲基比林能够引起靶器官特异性表观遗传改变，如DNA甲基化水平降低，并且可以诱导大鼠肝癌的发生。[1][2]

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  美沙吡林 在 双氧水 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 1--2-(N,N-dimethyl-N-oxoamino)ethane
  参考文献：
  名称：

  用氰化物离子诱捕代谢产生的亲电子物质：甲萘丙啶的代谢。

  摘要：

  最近，流行的抗组胺甲萘丙啶[N，N-二甲基-N'-（2-吡啶基）-N'-（2-噻吩甲基）-1，2-乙二胺]已被证明是有效的肝癌原。用兔子肝脏100000g微粒体制剂进行的代谢研究已部分表征了甲萘丙啶的体外代谢特征。提出了N-氧化物和三种可能的甲醇胺形成的证据，这些胺是由NADPH依赖的甲萘丙啶的（二甲基氨基）乙基侧链氮和碳原子氧化而成的。尝试通过将氰丙基丙啶与氰化钠共孵育来捕获具有亲电烷基化电位的亚胺离子中间体，已导致分离出N-（氰基甲基）去甲吡咯啉。相应的α-氰胺的化学不稳定性排除了表征因二甲基氨基部分的氧化脱氨而产生的亚胺离子中间体的可能性，该酰胺会自发地进行逆迈克尔反应并水解为相应的酰胺。根据甲萘丙啶对潜在烷基化物质的代谢活化来讨论结果。

  DOI：

  10.1021/jm00142a004
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基吡啶 在 sodium hydride 、 甲苯 、 苯 作用下， 生成 美沙吡林
  参考文献：
  名称：

  Method for preparing n-pyridyl-n-thenyl alkylene diamines

  摘要：

  通式的二胺（其中R1和R2各自代表氢或1-4个碳原子的烷基，A代表2-11个碳原子的亚烷基，R3和R4代表烷基或芳烷基，或者可以连接形成环，总共含有不超过11个碳原子）通过在反应温度下，在含有或作为酸结合剂的溶剂存在下，将α-(R3,R4-氨基烷基氨基)吡啶与α-卤甲基噻吩或N-(α-噻吩基)-N1:N1-R3,R4-亚烷基二胺与α-卤吡啶反应制备。反应优选在惰性烃溶剂中，在碱金属氨基或氢化物存在下进行。这些产品作为化学中间体有用，并且在某些情况下本身具有生理活性，例如一些具有抗组胺和局部麻醉特性。它们可以转化为盐，例如氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐或柠檬酸盐。例如：(1) N-(α-吡啶基)-N1:N1-二甲基或二乙基乙二胺与α-噻吩基氯在苯中在氢化钠存在下回流，产生N-(α-吡啶基)-N-(α1-噻吩基)-N1:N1-二甲基或二乙基乙二胺；(2) N-(α-吡啶基)-N1:N1-二甲基乙二胺与β-甲基-α-噻吩基氯在甲苯中在氨基钠存在下回流，产生N-(α-吡啶基)-N-(β1-甲基-α1-噻吩基)-N1:N1-二甲基乙二胺；(3) N-(γ-甲基-α-吡啶基)-N1:N1-二甲基乙二胺如(1)所述反应，形成N-(γ-甲基-α-吡啶基)-N-(α1-噻吩基)-N1:N1-二甲基乙二胺。给出了其他产品的列表。参考了说明书606,181。α-(R3,R4-氨基烷基氨基)吡啶可以通过在惰性烃溶剂中，在碱金属氨基或氢化物存在下，将α-氨基吡啶与邻-R3,R4-氨基烷基卤化物（例如α-氨基吡啶或其γ-甲基衍生物与β-二甲氨基乙基氯）反应，或者通过将α-卤吡啶与N:N-R3,R4-亚烷基二胺（例如α-溴吡啶与N:N-二甲基乙二胺在吡啶中）反应获得。N-(α-噻吩基)-N1:N1-R3,R4-亚烷基二胺可以通过在吡啶中或在惰性溶剂中在碱金属氨基或氢化物存在下，将α-卤甲基噻吩与N:N-R3,R4-亚烷基二胺反应获得。β-甲基-α-噻吩基氯可以通过用甲醛水溶液和氢氯酸处理β-甲基噻吩获得。根据第91节，公开的说明书还包括上述通式化合物A可以是除亚烷基以外的烃基，R3和R4可以是氢的制造，以及使用以下额外的制备方法：(a) 说明书673,633的工艺；(b) 二烷基胺与含有氯、溴、碘或羟基代替NR3R4的化合物的反应；(c) 烷基卤化物、硫酸盐或磺酸盐对含有NH2代替NR3R4的化合物的反应（通过还原含有适当硝基或氰基的化合物获得）。给出了(a)的一个例子。这一主题内容在已接受的说明书中没有出现。审计长已指示参考说明书675,266。

  公开号：

  US02556566A1

文献信息

• [EN] 3,5-DIAMINO-6-CHLORO-N-(N-(4-PHENYLBUTYL)CARBAMIMIDOYL) PYRAZINE-2- CARBOXAMIDE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS 3,5-DIAMINO -6-CHLORO-N-(N- (4-PHÉNYLBUTYL)CARBAMIMIDOYL) PYRAZINE-2-CARBOXAMIDE
  申请人：PARION SCIENCES INC

  公开号：WO2014099673A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  The present invention relates compounds of the formula: or pharmaceutically acceptable salts thereof, useful as sodium channel blockers, as well as compositions containing the same, processes for the preparation of the same, and therapeutic methods of use therefore in promoting hydration of mucosal surfaces and the treatment of diseases including cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchiectasis, acute and chronic bronchitis, emphysema, and pneumonia.

  本发明涉及以下化合物的公式：或其药学上可接受的盐，用作钠通道阻滞剂，以及含有这些化合物的组合物，制备这些化合物的方法，以及在促进粘膜表面水合和治疗包括囊性纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管扩张、急性和慢性支气管炎、肺气肿和肺炎等疾病的治疗方法。
• CHLORO-PYRAZINE CARBOXAMIDE DERIVATIVES WITH EPITHELIAL SODIUM CHANNEL BLOCKING ACTIVITY
  申请人：Parion Sciences, Inc.

  公开号：US20140171447A1

  公开（公告）日：2014-06-19

  This invention provides compounds of the formula I: and their pharmaceutically acceptable salts, useful as sodium channel blockers, compositions containing the same, therapeutic methods and uses for the same and processes for preparing the same.

  这项发明提供了式I的化合物及其药用盐，可用作钠通道阻滞剂，包含这些化合物的组合物，以及用于这些化合物的治疗方法和用途，以及制备这些化合物的方法。
• [EN] PYRROLOTRIAZINONE DERIVATIVES AS PI3K INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRROLOTRIAZINONE EN TANT QU'INHIBITEURS DES PI3K
  申请人：ALMIRALL SA

  公开号：WO2014060432A1

  公开（公告）日：2014-04-24

  New pyrrolotriazinone derivatives having the chemical structure of formula (I), are disclosed; as well as process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as inhibitors of Phosphoinositide 3-Kinases (PI3Ks)

  新的吡咯三唑酮衍生物具有化学结构式（I），公开；以及它们的制备方法，包括它们的药物组合物和它们作为磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）抑制剂在治疗中的应用。
• SUBSTITUTED INDOLES
  申请人：Gant Thomas G.

  公开号：US20090191183A1

  公开（公告）日：2009-07-30

  Disclosed herein are substituted indole cysteinyl leukotriene receptor modulators of Formula I, process of preparation thereof, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.

  本文揭示了Formula I的替代吲哚半胱氨酸白三烯受体调节剂，其制备方法，药物组合物以及使用方法。
• [EN] ASH1L INHIBITORS AND METHODS OF TREATMENT THEREWITH<br/>[FR] INHIBITEURS DE ASH1L ET MÉTHODES DE TRAITEMENT AU MOYEN DE CEUX-CI
  申请人：UNIV MICHIGAN REGENTS

  公开号：WO2017197240A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  Provided herein are small molecule inhibitors of ASH1L activity and small molecules that facilitate ASH1L degradation and methods of use thereof for the treatment of disease, including acute leukemia, solid cancers and other diseases dependent on activity of ASH1L.

  本文提供了ASH1L活性的小分子抑制剂，促进ASH1L降解的小分子以及它们的使用方法，用于治疗疾病，包括急性白血病、实体肿瘤和其他依赖于ASH1L活性的疾病。

表征谱图