四异丙基氟甲烷二膦酸酯 | 78715-57-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 有机膦酸及其衍生物
• 中文名称: 四异丙基氟甲烷二膦酸酯
• 英文名称: fluoromethylenebisphosphonic acid tetraisopropyl ester
• 英文别名: tetraisopropyl (monofluoromethylene)diphosphonate；tetraisopropyl monofluoromethylenebisphosphonate；tetraisopropyl monofluoromethylenediphosphonate；tetraisopropyl (fluoromethylene)bisphosphonate；tetraisopropyl (fluoromethylene)diphosphonate；tetraisopropyl fluoromethylenebisphosphonate；Tetraisopropyl Fluoromethylenediphosphonate；2-[[di(propan-2-yloxy)phosphoryl-fluoromethyl]-propan-2-yloxyphosphoryl]oxypropane
• CAS: 78715-57-8
• 化学式: C₁₃H₂₉FO₆P₂
• 分子量: 362.316
• InChiKey: XXNLZMODXBPUOM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  可溶于乙酸乙酯、甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  71.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  四异丙基氟甲烷二膦酸酯 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 (fluoromethylene)bisphosphonic acid
  参考文献：
  名称：

  双膦酸盐生成的 ATP 类似物抑制细胞信号通路

  摘要：

  双膦酸盐是一类主要用于治疗骨质疏松症、佩吉特病和癌症的药物。已经提出它们通过抑制一种或多种靶标起作用，包括蛋白质异戊二烯化、表皮生长因子受体或腺嘌呤核苷酸移位酶。后者的抑制是由于 ATP 类似物在细胞中的形成：ATP 的异戊烯酯 (ApppI) 或 ATP 的 AppXp 型类似物，例如 AMP-氯膦酸盐 (AppCCl2p)。我们针对一组 369 种激酶筛选了 ApppI 和 AppCCl2p，发现 AppCCl2p 能有效抑制某些酪氨酸激酶，这归因于酪氨酸和末端膦酸酯之间形成强氢键。然后我们合成了在细胞中转化为其他 ATP 类似物的双膦酸盐前体药物，发现了抑制细胞信号通路的低 nM 激酶抑制剂。

  DOI：

  10.1021/jacs.8b02363
• 作为产物：
  描述：

  亚甲基二磷酸四异丙酯 在 sodium hydride 、 Selectfluor 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.33h， 以56%的产率得到四异丙基氟甲烷二膦酸酯
  参考文献：
  名称：

  (R)-β,γ-氟亚甲基-dGTP-DNA 三元复合物与 DNA 聚合酶 β

  摘要：

  核苷酸的 β,γ-氟亚甲基类似物通常被认为是 DNA 聚合酶天然底物的有用模拟物，但尚无定义其活性位点相互作用的直接结构证据。此外，尚未探索引入新手性中心（CHF 碳）的效果。我们在此报告了 dGTP 的非对映异构 β,γ-CHF 类似物（R，3；S，4）与 DNA pol β 活性位点相互作用的结构研究，该修复酶在碱基切除修复 (BER) 中起重要作用和肿瘤发生。dGMP 5'-吗啉酸盐与（氟亚甲基）双膦酸的四丁基铵盐（6b，通过四异丙基亚甲基双膦酸碳负离子与 Selectfluor 氟化制备，如其二氟类似物 7b 一样制备）的缀合得到 3 和 4 的 1:1 混合物（通过 19F NMR , pH 值 10)。还合成了 β,γ-CF2 (2) 和 β,γ-CH2 (1) dGTP 类似物。从含有 3 + 4 和预先形成的 DNA pol β 复合物的溶液中结晶...

  DOI：

  10.1021/ja072127v

文献信息

• Nucleotide mimics and their prodrugs
  申请人：——

  公开号：US20040059104A1

  公开（公告）日：2004-03-25

  The present invention relates to nucleoside diphosphate mimics and nucleoside triphosphate mimics, which contain diphosphate or triphosphate moiety mimics and optionally sugar-modifications and/or base-modifications. The nucleotide mimics of the present invention, in a form of a pharmaceutically acceptable salt, a pharmaceutically acceptable prodrug, or a pharmaceutical formulation, are useful as antiviral, antimicrobial, and anticancer agents. The present invention provides a method for the treatment of viral infections, microbial infections, and proliferative disorders. The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the compounds of the present invention optionally in combination with other pharmaceutically active agents.

  本发明涉及核苷二磷酸模拟物和核苷三磷酸模拟物，其中包含二磷酸或三磷酸基团模拟物，以及可选的糖修饰和/或碱基修饰。本发明的核苷酸模拟物，以药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药物配方的形式，可用作抗病毒、抗微生物和抗癌剂。本发明提供了一种治疗病毒感染、微生物感染和增生性疾病的方法。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物，可选地与其他药理活性剂结合。
• Synthesis of AZT 5‘-Triphosphate Mimics and Their Inhibitory Effects on HIV-1 Reverse Transcriptase
  作者：Guangyi Wang、Nicholas Boyle、Fu Chen、Vasanthakumar Rajappan、Patrick Fagan、Jennifer L. Brooks、Tiffany Hurd、Janet M. Leeds、Vivek K. Rajwanshi、Yi Jin、Marija Prhavc、Thomas W. Bruice、P. Dan Cook

  DOI：10.1021/jm040116w

  日期：2004.12.1

  In search of active nucleoside 5'-triphosphate mimics, we have synthesized a series of AZT triphosphate mimics (AZT P3Ms) and evaluated their inhibitory effects on HIV-1 reverse transcriptase as well as their stability in fetal calf serum and in CEM cell extracts. Reaction of AZT with 2-chloro-4H-1,3,2-benzodioxaphosphorin-4-one, followed by treatment of the phosphite intermediate 2 with pyrophosphate

  为寻找活性核苷5'-三磷酸模拟物，我们合成了一系列AZT三磷酸模拟物（AZT P3Ms），并评估了它们对HIV-1逆转录酶的抑制作用以及它们在胎牛血清和CEM细胞提取物中的稳定性。AZT与2-氯-4H-1,3,2-苯并二氧杂磷酰基-4-酮反应，然后用焦磷酸盐类似物处理亚磷酸酯中间体2，得到环状三磷酸酯中间体4b-4f，将其进行硼化并随后进行硼化水解得到AZT5'-α-硼烷-β，γ-桥修饰的三磷酸酯6b-6f，产率中等至良好。环状中间体4d与碘反应，然后用一系列亲核试剂处理，得到AZT5'-β，γ-二氟亚甲基-γ-取代的三磷酸酯（7b-7i）。几种不同类型的AZT P3M，包括α-P-硫代（或二硫代）和β，γ-二氟亚甲基（13,14），α，β-二氟亚甲基和γ-P-甲基（或苯基）（15,16），以及还合成了α-硼烷-β，γ-二氟亚甲基和γ-O-甲基/苯基（11,12）。使用荧光测定法和以聚（A
• Difluoromethylenediphosphonate:  A Convenient, Scalable, and High-Yielding Synthesis
  作者：Nicholas A. Boyle

  DOI：10.1021/ol0522889

  日期：2006.1.1

  Since the first disclosure of difluoromethylenediphosphonate, 2, almost 40 years ago, interest in this compound has flourished in several research areas. In this paper, we present a convenient, high-yielding (99% overall) method for the preparation of milligram to multigram quantities of 2 (as the bis(tributylammonium salt, 2b) in a solid form that is easy to handle.

  自从大约40年前首次公开二氟亚甲基二膦酸酯以来，对该化合物的兴趣在几个研究领域蓬勃发展。在本文中，我们提出了一种方便，高产率（总产率为99％）的方法，用于制备毫克至数克的2（易于处理的固体形式的双（三丁基铵盐，2b））。
• Transition State in DNA Polymerase β Catalysis: Rate-Limiting Chemistry Altered by Base-Pair Configuration
  作者：Keriann Oertell、Brian T. Chamberlain、Yue Wu、Elena Ferri、Boris A. Kashemirov、William A. Beard、Samuel H. Wilson、Charles E. McKenna、Myron F. Goodman

  DOI：10.1021/bi500101z

  日期：2014.3.25

  G•T). Brønsted plots of the catalytic rate constant (log(kpol)) versus pKa4 for the leaving group exhibit linear free energy relationships (LFERs) with negative slopes ranging from −0.6 to −2.0, consistent with chemical rate-determining transition-states in which the active-site adjusts to charge-stabilization demand during chemistry depending on base-pair configuration. The Brønsted slopes as well as

  对具有焦磷酸盐模拟 β,γ-pCXYp 离去基团和可变 X 和 Y 取代的 dNTP 类似物的动力学研究揭示了 DNA 聚合酶 β 的化学过渡态能量的显着差异，这取决于碱基配对构型的所有方面，包括传入的 dNTP 是嘌呤或嘧啶，并且碱基配对是正确的（T•A 和 G•C）还是错误的（T•G 和 G•T）。催化速率常数 (log( k pol )) 与 p K a4 的Brønsted 图离去基团表现出线性自由能关系 (LFER)，负斜率范围为 -0.6 至 -2.0，与化学速率决定过渡态一致，其中活性位点在化学过程中根据基数调整电荷稳定需求配对配置。Brønsted 斜率和截距显着不同，并提供了第一个直接证据表明酶-引物-模板复合物对 dNTP 碱基的识别触发了活性位点催化区域的构象变化，从而显着改变了决定速率的化学步骤.
• Synthesis and polymerase incorporation of β,γ-modified α-l-threofuranosyl thymine triphosphate mimics
  作者：Zhe Chen、Kirsten N. Meek、Alexandra E. Rangel、Jennifer M. Heemstra

  DOI：10.1016/j.bmcl.2016.07.008

  日期：2016.8

  Three beta,gamma-modified alpha-l-threofuranosyl nucleoside triphosphates were synthesized. The beta,gamma-modified tTTPs undergo a single incorporation event with HIV RT but undergo multiple incorporations to form full-length product with engineered thermophilic polymerases.

  合成了三种β，γ-修饰的α-1-苏呋喃糖基核苷三磷酸酯。β，γ-修饰的TT Ps与HIV RT经历了一次掺入事件，但经过多次掺入以与工程化的嗜热性聚合酶形成全长产物。