tert-butyl (1-(4-amino-3-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)carbamate | 1356963-24-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: tert-butyl (1-(4-amino-3-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)carbamate
• 英文别名: tert-butyl N-[1-(4-amino-3-methoxyphenyl)piperidin-4-yl]carbamate
• CAS: 1356963-24-0
• 化学式: C₁₇H₂₇N₃O₃
• 分子量: 321.42
• InChiKey: ZZGVFYRZUYTWHJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  513.7±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.15±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.59
• 拓扑面积：
  76.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl (1-(4-amino-3-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)carbamate 在 N-甲基吗啉 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 palladium diacetate 、 caesium carbonate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 15.0h， 生成 N1-(1-(4-((5-chloro-4-((2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)-N4-((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)succinamide
  参考文献：
  名称：

  研发Brigatinib降解剂（SIAIS117）作为ALK阳性抗癌性的潜在疗法

  摘要：

  EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白具有组成性激活的ALK（间变性淋巴瘤激酶）活性，进而导致非小细胞肺癌和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的发展。FDA批准的ALK抑制剂药物可导致明显的癌症消退。但是，最终会出现耐药性，成为临床上的一大障碍。靶向嵌合体的新型蛋白水解（PROTAC）技术平台为耐药性提供了潜在的治疗策略。在本文中，我们设计并合成了一系列基于Brigatinib和VHL-1的ALK PROTAC，并筛选了SIAIS117作为最佳降解剂，该降解剂不仅阻断SR和H2228癌细胞的生长，而且降解ALK蛋白。此外，SIAIS117在外源表达G1202R抗性ALK蛋白的293T细胞系中也显示出比Brigatinib更好的生长抑制效果。此外，它还降解了G1202R突变型ALK蛋白体外。最后，它具有潜在的抗小细胞肺癌增殖能力。因此，我们成功地产生了可以在癌症靶向治疗中克服耐药性的降解剂SIAIS117。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112190
• 作为产物：
  描述：

  5-氟-2-硝基苯甲醚 在 铁粉 、 potassium carbonate 、 氯化铵 作用下， 以 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 14.0h， 生成 tert-butyl (1-(4-amino-3-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  研发Brigatinib降解剂（SIAIS117）作为ALK阳性抗癌性的潜在疗法

  摘要：

  EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白具有组成性激活的ALK（间变性淋巴瘤激酶）活性，进而导致非小细胞肺癌和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的发展。FDA批准的ALK抑制剂药物可导致明显的癌症消退。但是，最终会出现耐药性，成为临床上的一大障碍。靶向嵌合体的新型蛋白水解（PROTAC）技术平台为耐药性提供了潜在的治疗策略。在本文中，我们设计并合成了一系列基于Brigatinib和VHL-1的ALK PROTAC，并筛选了SIAIS117作为最佳降解剂，该降解剂不仅阻断SR和H2228癌细胞的生长，而且降解ALK蛋白。此外，SIAIS117在外源表达G1202R抗性ALK蛋白的293T细胞系中也显示出比Brigatinib更好的生长抑制效果。此外，它还降解了G1202R突变型ALK蛋白体外。最后，它具有潜在的抗小细胞肺癌增殖能力。因此，我们成功地产生了可以在癌症靶向治疗中克服耐药性的降解剂SIAIS117。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112190

文献信息

• [EN] DEGRADATION OF (EGFR) BY CONJUGATION OF EGFR INHIBITORS WITH E3 LIGASE LIGAND AND METHODS OF USE<br/>[FR] DÉGRADATION D'EGFR PAR CONJUGAISON D'INHIBITEURS D'EGFR AVEC UN LIGAND DE LIGASE E3 ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：BEIGENE LTD

  公开号：WO2022012622A1

  公开（公告）日：2022-01-20

  Disclosed herein are novel bifunctional compounds formed by conjugating EGFR inhibitor moieties with E3 ligase ligand moieties, which function to recruit targeted proteins to E3 ubiquitin ligase for degradation, and methods of preparation and uses thereof.

  本文披露了一种新型的双功能化合物，由EGFR抑制剂基团与E3连接酶配体基团结合而成，其功能是将靶向蛋白质招募至E3泛素连接酶进行降解，以及其制备方法和用途。
• CHEMICAL COMPOUNDS
  申请人：AQUILA Brian

  公开号：US20120028924A1

  公开（公告）日：2012-02-02

  The present invention relates to compounds of Formula (I) and/or Formula (Ia): and to their salts, pharmaceutical compositions, methods of use, and methods for their preparation. These compounds inhibit ALK kinase activity, and thus may be used for the treatment of cancer.

  本发明涉及公式（I）和/或公式（Ia）的化合物，以及它们的盐、制药组合物、使用方法和制备方法。这些化合物抑制ALK激酶活性，因此可用于治疗癌症。
• Addressing the Osimertinib Resistance Mutation EGFR-L858R/C797S with Reversible Aminopyrimidines
  作者：Tobias Grabe、Kirujan Jeyakumar、Janina Niggenaber、Tom Schulz、Sandra Koska、Silke Kleinbölting、Michael Edmund Beck、Matthias P. Müller、Daniel Rauh

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.2c00514

  日期：2023.5.11

  against EGFR-L858R/C797S and EGFR-L858R/T790M/C797S with cellular activity on EGFR-L858R/C797S dependent Ba/F3 cells. Additionally, we were able to resolve cocrystal structures of these reversible aminopyrimidines, which will guide further inhibitor design toward C797S-mutated EGFR.

  使用表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂治疗非小细胞肺癌（NSCLC）期间出现的耐药突变是个性化癌症治疗的重大挑战，需要不断开发新的抑制剂。对于共价不可逆 EGFR 抑制剂奥希替尼，主要耐药机制是获得性 C797S 突变，该突变废除了共价锚定点，从而导致效力急剧下降。在这项研究中，我们提出了下一代可逆 EGFR 抑制剂，有可能克服这种 EGFR-C797S 耐药突变。为此，我们将奥西替尼已知的可逆甲基吲哚-氨基嘧啶支架与莫博替尼的亲和力驱动异丙酯相结合。通过占据疏水性后袋，我们能够生成针对 EGFR-L858R/C797S 和 EGFR-L858R/T790M/C797S 具有亚纳摩尔活性的可逆抑制剂，并对 EGFR-L858R/C797S 依赖性 Ba/F3 细胞具有细胞活性。此外，我们能够解析这些可逆氨基嘧啶的共晶结构，这将指导进一步针对 C797S 突变 EGFR 的抑制剂设计。
• ALK PROTEIN DEGRADATION AGENT AND ANTI-TUMOR APPLICATION THEREOF
  申请人：Shanghaitech University

  公开号：EP3725771A1

  公开（公告）日：2020-10-21

  A compound of formula (I) and its antitumor application are disclosed. The compounds of formula (I) have degradation and inhibitory effects on ALK target proteins. They are mainly composed of four parts: the first part, ALK-TKI, being compounds with ALK tyrosine kinase inhibitory activity; the second part, LIN, being different kinds of linker (Linker); the third part, the ULM, being a small molecule ligand (ULM, ubiquitin ligase binding moiety) with ubiquitination of VHL, CRBN or other proteases; and the fourth part, the group A, being a carbonyl group or absent, which covalently bond ALK-TKI to LIN, wherein LIN and ULM are covalently bonded. A series of compounds designed and synthesized by the present disclosure have wide pharmacological activities, have functions of degrading ALK protein and inhibiting ALK activity, and can be used for related tumor treatment.

  本研究公开了一种式（I）化合物及其抗肿瘤应用。式（I）化合物对 ALK 靶蛋白具有降解和抑制作用。它们主要由四部分组成：第一部分，ALK-TKI，即具有 ALK 酪氨酸激酶抑制活性的化合物；第二部分，LIN，即不同种类的连接体（Linker）；第三部分，ULM，小分子配体（ULM，泛素连接酶结合基团），具有泛素化 VHL、CRBN 或其他蛋白酶的作用；第四部分，基团 A，羰基或无羰基，将 ALK-TKI 与 LIN 共价键合，其中 LIN 和 ULM 共价键合。本发明所设计合成的一系列化合物具有广泛的药理活性，具有降解ALK蛋白和抑制ALK活性的作用，可用于相关肿瘤的治疗。
• N2,N4-diphenylpyrimidine-2,4-diamine derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same as active ingredient for prevention or treatment of cancer
  申请人：Korea Research Institute of Chemical Technology

  公开号：US11253516B2

  公开（公告）日：2022-02-22

  The present invention relates to a N2,N4-diphenylpyrimidin-2,4-diamine derivative, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer, containing the same as an active ingredient. The derivative shows a relatively weak EGFR activity inhibitory effect on wild-type EGFR, a high inhibitory ability on EGFR mutation, and a high inhibitory ability on even FLT3 and FLT3 mutation, and thus, can be effectively used for the treatment of cancer with EGFR mutation or cancer with FLT3 or a mutation thereof, and the derivative shows a synergy effect at the time of combination administration, and thus can be effectively used for the treatment of combination administration.

  本发明涉及一种N2,N4-二苯基嘧啶-2,4-二胺衍生物、其制备方法以及以其为活性成分的预防或治疗癌症的药物组合物。该衍生物对野生型表皮生长因子受体的表皮生长因子受体活性抑制作用相对较弱，对表皮生长因子受体突变的抑制能力较强，甚至对FLT3和FLT3突变的抑制能力也较强，因此可有效用于治疗表皮生长因子受体突变的癌症或FLT3或其突变的癌症，并且该衍生物在联合用药时显示出协同作用，因此可有效用于联合用药治疗。