9-<2-(phosphonomethoxy)ethyl>adenine, cyclic propanyl ester

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: 9-<2-(phosphonomethoxy)ethyl>adenine, cyclic propanyl ester
• 英文别名: 9-{2-[2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-methyleneoxy]eth-1-yl}adenine；9-[2-[(2-Oxo-1,3,2lambda5-dioxaphosphinan-2-yl)methoxy]ethyl]purin-6-amine；9-[2-[(2-oxo-1,3,2λ5-dioxaphosphinan-2-yl)methoxy]ethyl]purin-6-amine
• 化学式: C₁₁H₁₆N₅O₄P
• 分子量: 313.253
• InChiKey: JAMUCSYUTARVLR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.8
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  114
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  9-<2-(phosphonomethoxy)ethyl>adenine, cyclic propanyl ester 在 sodium hydroxide 作用下， 反应 2.0h， 以50%的产率得到9-<2-(phosphonomethoxy)ethyl>adenine, mono-3'-hydroxypropanyl ester, sodium salt
  参考文献：
  名称：

  抗病毒剂9- [2-（膦酰基甲氧基）乙基]腺嘌呤（PMEA）的前药的合成，口服生物利用度测定和体外评估。

  摘要：

  为了提高抗HIV药物9- [2-（膦酰基甲氧基）乙基]腺嘌呤（PMEA； 1）的口服生物利用度，评估了一系列膦酸酯前药。大多数双（烷基酯）和双（烷基酰胺）前药是通过乙醇或胺置换二氯膦酸酯2而制得的。双（酯）或双（酰胺）的碱性水解得到相应的单酯或单酰胺。双[（（酰氧基）烷基）膦酸酯10a-c的合成是通过在N，N'-二环己基吗啉羧box存在下用适当的氯甲基醚对PMEA进行烷基化来完成的。通过在给药前48小时测量尿液中PMEA的浓度来确定大鼠口服PMEA前药后的PMEA全身水平。经测定，采用该方法的PMEA的口服生物利用度为7.8％。双（烷基）膦酸酯3a，b的口服给药导致前药的表观吸收（>或= 40％），尽管没有一个酯被完全裂解而释放出母体膦酸酯PMEA。单（烷基酯）7a-e和8a，b显示出不良的口服生物利用度（＜或＝ 5％）。磷酰胺5、6和9在酸性条件下不稳定，口服后可提供与母体化合物相当的P

  DOI：

  10.1021/jm00038a015
• 作为产物：
  描述：

  阿德福韦 、 1,3-丙二醇 在 吡啶 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 9-<2-(phosphonomethoxy)ethyl>adenine, cyclic propanyl ester
  参考文献：
  名称：

  一系列细胞色素 P4503A 激活的前药（HepDirect 前药）的设计、合成和表征，可用于将基于磷（上）酸盐的药物靶向肝脏§

  摘要：

  描述了一类新的磷酸盐和膦酸盐前药，称为 HepDirect 前药，它结合了快速肝脏裂解的特性与高血浆和组织稳定性，以实现肝脏中药物水平的增加。前药是取代的环状 1,3-丙酸酯，设计用于经历由主要在肝脏中表达的细胞色素 P(450) (CYP) 催化的氧化裂解反应。本文报道了在 C4 上含有芳基取代基的前药系列的发现及其用于将基于核苷的药物递送至肝脏的用途。阿糖腺苷、拉米夫定 (3TC) 和阿糖胞苷的 5'-单磷酸酯前药以及膦酸阿德福韦在暴露于肝脏匀浆后显示出裂解，并在血液和其他组织中表现出良好的稳定性。前药裂解需要在顺式构型中存在芳基，但相对独立于 C4 的核苷和绝对立体化学。机理研究表明，前药裂解通过初始 CYP3A 催化氧化为中间体开环一元酸，随后通过 β-消除反应转化为磷酸（on）酸酯和芳基乙烯基酮。在原代大鼠肝细胞和正常大鼠中比较 3TC 和相应的 HepDirect 前药的研究表

  DOI：

  10.1021/ja031818y

文献信息

• Design, Synthesis, and Characterization of a Series of Cytochrome P₄₅₀ 3A-Activated Prodrugs (HepDirect Prodrugs) Useful for Targeting Phosph(on)ate-Based Drugs to the Liver^§
  作者：Mark D. Erion、K. Raja Reddy、Serge H. Boyer、Michael C. Matelich、Jorge Gomez-Galeno、Robert H. Lemus、Bheemarao G. Ugarkar、Timothy J. Colby、Jürgen Schanzer、Paul D. van Poelje

  DOI：10.1021/ja031818y

  日期：2004.4.28

  A new class of phosphate and phosphonate prodrugs, called HepDirect prodrugs, is described that combines properties of rapid liver cleavage with high plasma and tissue stability to achieve increased drug levels in the liver. The prodrugs are substituted cyclic 1,3-propanyl esters designed to undergo an oxidative cleavage reaction catalyzed by a cytochrome P(450) (CYP) expressed predominantly in the

  描述了一类新的磷酸盐和膦酸盐前药，称为 HepDirect 前药，它结合了快速肝脏裂解的特性与高血浆和组织稳定性，以实现肝脏中药物水平的增加。前药是取代的环状 1,3-丙酸酯，设计用于经历由主要在肝脏中表达的细胞色素 P(450) (CYP) 催化的氧化裂解反应。本文报道了在 C4 上含有芳基取代基的前药系列的发现及其用于将基于核苷的药物递送至肝脏的用途。阿糖腺苷、拉米夫定 (3TC) 和阿糖胞苷的 5'-单磷酸酯前药以及膦酸阿德福韦在暴露于肝脏匀浆后显示出裂解，并在血液和其他组织中表现出良好的稳定性。前药裂解需要在顺式构型中存在芳基，但相对独立于 C4 的核苷和绝对立体化学。机理研究表明，前药裂解通过初始 CYP3A 催化氧化为中间体开环一元酸，随后通过 β-消除反应转化为磷酸（on）酸酯和芳基乙烯基酮。在原代大鼠肝细胞和正常大鼠中比较 3TC 和相应的 HepDirect 前药的研究表
• Synthesis, Oral Bioavailability Determination, and in vitro Evaluation of Prodrugs of the Antiviral Agent 9-[2-(Phosphonomethoxy)ethyl]adenine (PMEA)
  作者：John E. Jr. Starrett、David R. Tortolani、John Russell、Michael J. M. Hitchcock、Valerie Whiterock、John C. Martin、Muzammil M. Mansuri

  DOI：10.1021/jm00038a015

  日期：1994.6

  increase the oral bioavailability of the anti-HIV agent 9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]adenine (PMEA; 1). The majority of the bis(alkyl ester) and bis(alkyl amide) prodrugs were prepared by alcohol or amine displacement of dichlorophosphonate 2. Basic hydrolysis of the bis(esters) or bis(amides) provided the corresponding monoesters or monoamides. Synthesis of bis[(acyloxy)alkyl] phosphonates 10a-c was accomplished

  为了提高抗HIV药物9- [2-（膦酰基甲氧基）乙基]腺嘌呤（PMEA； 1）的口服生物利用度，评估了一系列膦酸酯前药。大多数双（烷基酯）和双（烷基酰胺）前药是通过乙醇或胺置换二氯膦酸酯2而制得的。双（酯）或双（酰胺）的碱性水解得到相应的单酯或单酰胺。双[（（酰氧基）烷基）膦酸酯10a-c的合成是通过在N，N'-二环己基吗啉羧box存在下用适当的氯甲基醚对PMEA进行烷基化来完成的。通过在给药前48小时测量尿液中PMEA的浓度来确定大鼠口服PMEA前药后的PMEA全身水平。经测定，采用该方法的PMEA的口服生物利用度为7.8％。双（烷基）膦酸酯3a，b的口服给药导致前药的表观吸收（>或= 40％），尽管没有一个酯被完全裂解而释放出母体膦酸酯PMEA。单（烷基酯）7a-e和8a，b显示出不良的口服生物利用度（＜或＝ 5％）。磷酰胺5、6和9在酸性条件下不稳定，口服后可提供与母体化合物相当的P