6-((3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-6-oxohexanoic acid | 256390-94-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 英文名称: 6-((3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-6-oxohexanoic acid
• 英文别名: 6-[[(2S,3S,5R)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy]-6-oxohexanoic acid
• CAS: 256390-94-0
• 化学式: C₁₆H₂₁N₅O₇
• 分子量: 395.372
• InChiKey: VZOIAPMEDXGWAW-QJPTWQEYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  137
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-((3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-6-oxohexanoic acid 在 四丁基硫酸氢铵 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 ((2-((3-amino-3-oxopropyl)carbamoyl)phenyl)thio)methyl ((3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methyl) adipate
  参考文献：
  名称：

  发现HIV-1逆转录酶和核衣壳蛋白的潜在双靶标前药7。

  摘要：

  在本工作中，我们描述了同时靶向HIV-1逆转录酶（RT）和核衣壳蛋白7（NCp7）的一系列潜在的双靶标前药的设计，合成和生物学评估。其中，发现最有效的化合物7c 在MT-4细胞中以两位数纳摩尔浓度（EC 50 = 42 nM）和亚微摩尔（EC 50  = 0.308 ）抑制HIV-1野生型（WT）菌株。（μM）抑制TZM-bl细胞中的HIV-1 NL4-3株。这是对母体药物MT的重大改进。此外，它对 HIV-1 K103N / Y181C双突变株（MT-4细胞）显示出中等抑制力（EC 50 = 1.329μM）。化合物7c在人血浆中的代谢稳定性 指出它可以以线性时间独立的方式释放母体药物MT和AZT的活性形式，并证明是潜在的前药。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2020.127287
• 作为产物：
  描述：

  己二酸 、 齐多夫定 在 4-二甲氨基吡啶 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 72.25h， 以52%的产率得到6-((3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-6-oxohexanoic acid
  参考文献：
  名称：

  具有最佳化学稳定性的AZT前药的评估和合成：实验和理论分析†

  摘要：

  核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）的前药设计构成了一种有前途的策略，可以克服这些药物的几种次优药物治疗特性，其中齐多夫定（AZT）是研究最多的例子。在药物治疗性能的背景下，前药的化学稳定性是一个关键问题，因为它是生物活性NRTIs转化的关键事件。在这项研究中，通过DFT和经典分子动力学（MD）策略研究了AZT和拉米夫定（3TC）的5种前药，以模拟涉及其化学水解的反应坐标，并将这些结论扩展到前药的进一步结构合理化。所以，发现包含明确的水分子与提到的反应坐标非常相关，因为它允许计算出的反应能量值和相应的水解常数之间非常良好的相关性。基于这些发现，设计，合成和评估了三种基于AZT的酯基前药。与先前报道的AZT前药相比，这些前药表现出优化的化学稳定性，这可能导致增强的药物治疗性能。总之，建立的理论模型为具有合理化学稳定性的NTRI新型前药的设计和开发提供了宝贵的帮助。

  DOI：

  10.1039/c5nj03002a

文献信息

• Inhibitory Effects of Triterpene-Azidothymidine Conjugates on Proliferation of Human Immunodeficiency Virus Type 1 and Its Protease.
  作者：Chao-mei Ma、Norio Nakamura、Masao Hattori、Takuya Kawahata、Toru Otake

  DOI：10.1248/cpb.50.877

  日期：——

  The conjugates of some dicarboxylic acid hemiesters of triterpenes which show potent inhibition against human immunodeficiency virus type 1 protease (HIV-1 PR) with a reverse transcriptase inhibitor azidothymidine (AZT) or anti-HIV alkaloid FK 3000 were prepared, and their inhibitory activities were investigated against HIV-induced cytopathic effects (CPE) and HIV-1 PR. Most of the triterpene-AZT conjugates showed potent anti-HIV activity as well as moderate to potent PR inhibitory activity, though AZT itself showed no PR inhibitory activity at all. However, the triterpene-FK 3000 conjugates showed neither PR inhibitory activity nor anti-HIV activity.

  本研究制备了一些对人体免疫缺陷病毒 1 型蛋白酶（HIV-1 PR）有强效抑制作用的三萜类化合物的二羧酸半酯与逆转录酶抑制剂氮卓胸苷（AZT）或抗 HIV 生物碱 FK 3000 的共轭物，并研究了它们对 HIV 诱导的细胞病理效应（CPE）和 HIV-1 PR 的抑制活性。大多数三萜类-AZT 共轭物都显示出了强效的抗 HIV 活性以及中等到强效的 PR 抑制活性，但 AZT 本身完全没有 PR 抑制活性。不过，三萜-FK 3000 共轭物既没有抑制 PR 的活性，也没有抗艾滋病毒的活性。
• Discovery of potential dual-target prodrugs of HIV-1 reverse transcriptase and nucleocapsid protein 7
  作者：Songkai Sun、Boshi Huang、Zhuo Li、Zhao Wang、Lin Sun、Ping Gao、Dongwei Kang、Chin-Ho Chen、Kuo-Hsiung Lee、Dirk Daelemans、Erik De Clercq、Christophe Pannecouque、Peng Zhan、Xinyong Liu

  DOI：10.1016/j.bmcl.2020.127287

  日期：2020.8

  In the present work, we described the design, synthesis and biological evaluation of a novel series of potential dual-target prodrugs targeting the HIV-1 reverse transcriptase (RT) and nucleocapsid protein 7 (NCp7) simultaneously. Among them, the most effective compound 7c was found to inhibit HIV-1 wild-type (WT) strain at double-digit nanomolar concentration (EC50 = 42 nM) in MT-4 cells, and sub-micromole

  在本工作中，我们描述了同时靶向HIV-1逆转录酶（RT）和核衣壳蛋白7（NCp7）的一系列潜在的双靶标前药的设计，合成和生物学评估。其中，发现最有效的化合物7c 在MT-4细胞中以两位数纳摩尔浓度（EC 50 = 42 nM）和亚微摩尔（EC 50  = 0.308 ）抑制HIV-1野生型（WT）菌株。（μM）抑制TZM-bl细胞中的HIV-1 NL4-3株。这是对母体药物MT的重大改进。此外，它对 HIV-1 K103N / Y181C双突变株（MT-4细胞）显示出中等抑制力（EC 50 = 1.329μM）。化合物7c在人血浆中的代谢稳定性 指出它可以以线性时间独立的方式释放母体药物MT和AZT的活性形式，并证明是潜在的前药。
• Evaluation and synthesis of AZT prodrugs with optimized chemical stabilities: experimental and theoretical analyses
  作者：Sergio R. Ribone、Esteban M. Schenfeld、Marcela Madrid、Adriana B. Pierini、Mario A. Quevedo

  DOI：10.1039/c5nj03002a

  日期：——

  reaction energy values and the corresponding hydrolysis constants. Based on these findings, three ester based prodrugs of AZT were designed, synthesized and evaluated regarding their chemical stability. These prodrugs exhibited optimized chemical stabilities when compared to the previously reported AZT prodrugs, which may result in an enhanced pharmacotherapeutic performance. In conclusion, the developed

  核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）的前药设计构成了一种有前途的策略，可以克服这些药物的几种次优药物治疗特性，其中齐多夫定（AZT）是研究最多的例子。在药物治疗性能的背景下，前药的化学稳定性是一个关键问题，因为它是生物活性NRTIs转化的关键事件。在这项研究中，通过DFT和经典分子动力学（MD）策略研究了AZT和拉米夫定（3TC）的5种前药，以模拟涉及其化学水解的反应坐标，并将这些结论扩展到前药的进一步结构合理化。所以，发现包含明确的水分子与提到的反应坐标非常相关，因为它允许计算出的反应能量值和相应的水解常数之间非常良好的相关性。基于这些发现，设计，合成和评估了三种基于AZT的酯基前药。与先前报道的AZT前药相比，这些前药表现出优化的化学稳定性，这可能导致增强的药物治疗性能。总之，建立的理论模型为具有合理化学稳定性的NTRI新型前药的设计和开发提供了宝贵的帮助。