3-(6-chloro-5-fluoro-4-pyrimidinyl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol hydrochloride

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 3-(6-chloro-5-fluoro-4-pyrimidinyl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol hydrochloride
• 英文别名: 3-(6-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol；(2R,3S/2S,3R)-3-(4-chloro-5-fluoropyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol hydrochloride；2-(2,4-difluorophenyl)-3-(6-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol hydrochloride；(2S,3R)-3-(6-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol;hydrochloride
• 化学式: C₁₆H₁₃ClF₃N₅O*ClH
• 分子量: 420.221
• InChiKey: ISUMRMYBGZGUMY-OFBXNURCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.25
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  76.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(6-chloro-5-fluoro-4-pyrimidinyl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol hydrochloride 在 palladium 10% on activated carbon 、 水 、 甲酸铵 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 4.0h， 以98.8%的产率得到伏立康唑
  参考文献：
  名称：

  一种改进的伏立康唑消旋体制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种改进的伏立康唑消旋体制备方法。该方法包括下述步骤：(1)2'4'‑二氟‑2‑[1‑(1H‑1,2,4‑三唑基)]苯乙酮与4‑(1‑溴代乙基)‑5‑氟‑6‑氯嘧啶在锌粉、铅粉、碘存在条件下反应制得R,S/S,R‑1；(2)在钯碳催化剂和加热条件下，以R,S/S,R‑1或其盐为反应底物与甲酸铵在反应溶剂中发生反应，制得伏立康唑消旋体反应液；反应液过滤，收集滤液浓缩，加水，并调节溶液pH7‑9，搅拌，过滤，收集滤饼，干燥，即得；(3)伏立康唑消旋体用1R‑(‑)‑樟脑磺酸拆分，制备得到伏立康唑。本发明制备方法避免碱降解发生、减少杂质；同时该制备方法不用处理R,S/S,R‑1盐酸盐，可直接反应，同时后处理无需进行萃取等操作，具有操作简便、安全可控、重现性好、所得产品产率高、纯度高、成本低、适合工业化生产等优点。

  公开号：

  CN112079819B
• 作为产物：
  描述：

  4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶 在 lead 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 偶氮二异丁腈 、 溴 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 3-(6-chloro-5-fluoro-4-pyrimidinyl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF VORICONAZOLE AND INTERMEDIATES THEREOF
  [FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ DE PRÉPARATION DU VORICONAZOLE ET DE SES INTERMÉDIAIRES

  摘要：

  本发明涉及一种改进的立体选择性工艺，用于制备（2R,3S/2S,3R）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-6-基）-2-（2,4-二氟苯基）-1-（1H-1,2,4-三唑基）丁-2-醇中间体化合物。该中间体化合物进一步用于制备伏立康唑-一种三唑类抗真菌药物。

  公开号：

  WO2012114273A1

文献信息

• PROCESS FOR PREPARING VORICONAZOLE BY USING NEW INTERMEDIATES
  申请人：Kwon Hyuk Chul

  公开号：US20130005973A1

  公开（公告）日：2013-01-03

  Provided is a process for preparing Voriconazole represented by Chemical Formula 1. More particularly, the process for preparing Voriconazole of Chemical Formula 1 includes: carrying out the Reformatsky-type coupling reaction between a ketone derivative of Chemical Formula 4 and a pyrimidine derivative of Chemical Formula 5 to obtain a compound of Chemical Formula 3; reacting the substituents halo and oxysulfonyl with a hydrogen donor to obtain racemic Voriconazole of Chemical Formula 2; and carrying out optical isolation of the racemic Voriconazole by adding an adequate optically active acid thereto to obtain Voriconazole having high optical purity with high cost-efficiency and high yield.

  提供的是一种制备化学式1所代表的伏立康唑（Voriconazole）的过程。更具体地，制备化学式1的伏立康唑的过程包括：在化学式4的酮衍生物和化学式5的嘧啶衍生物之间进行Reformatsky型偶联反应，以获得化学式3的化合物；将卤素和氧磺酰基的取代基与氢供体反应，以获得化学式2的外消旋伏立康唑；通过向外消旋伏立康唑中添加适量的光学活性酸进行光学隔离，以获得具有高光学纯度、高成本效益和高产率的伏立康唑。
• PROCESS FOR PREPARING VORICONAZOLE, NEW POLYMORPHIC FORM OF INTERMEDIATE THEREOF, AND USES THEREOF
  申请人：Benito Monica

  公开号：US20090023922A1

  公开（公告）日：2009-01-22

  The present invention relates to an improved process for preparation of Voriconazole and Voriconazole (1R)-(−)-10-camphorsulfonate.

  本发明涉及一种改进的制备伏立康唑和伏立康唑(1R)-(−)-10-樟脑磺酸盐的方法。
• 伏立康唑关键中间体的制备方法
  申请人：植恩生物技术股份有限公司

  公开号：CN112645935A

  公开（公告）日：2021-04-13

  本发明公开了伏立康唑关键中间体的制备方法，该制备方法包含以下步骤：(a)在非质子性有机溶剂中，2′，4′‑二氟‑2‑[1‑(1H‑1，2，4‑三唑基)]苯乙酮(II)与6‑(1‑溴乙基)‑4氯‑5‑氟嘧啶(III)在锌粉和路易斯酸催化剂存在下反应得到(2R，3S/2S，3R)‑3‑(6‑氯‑5‑氟嘧啶‑4‑基)‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑1‑(1H‑1，2，4‑三唑‑1‑基)‑2‑丁醇(I)酸式盐式(I)化合物。本发明所公开的制备方法条件温和、成本低廉、操作简便，并能够进行大规模生产。
• 一种改进的伏立康唑消旋体制备方法
  申请人：南京易亨制药有限公司

  公开号：CN112079819B

  公开（公告）日：2022-06-17

  本发明涉及一种改进的伏立康唑消旋体制备方法。该方法包括下述步骤：(1)2'4'‑二氟‑2‑[1‑(1H‑1,2,4‑三唑基)]苯乙酮与4‑(1‑溴代乙基)‑5‑氟‑6‑氯嘧啶在锌粉、铅粉、碘存在条件下反应制得R,S/S,R‑1；(2)在钯碳催化剂和加热条件下，以R,S/S,R‑1或其盐为反应底物与甲酸铵在反应溶剂中发生反应，制得伏立康唑消旋体反应液；反应液过滤，收集滤液浓缩，加水，并调节溶液pH7‑9，搅拌，过滤，收集滤饼，干燥，即得；(3)伏立康唑消旋体用1R‑(‑)‑樟脑磺酸拆分，制备得到伏立康唑。本发明制备方法避免碱降解发生、减少杂质；同时该制备方法不用处理R,S/S,R‑1盐酸盐，可直接反应，同时后处理无需进行萃取等操作，具有操作简便、安全可控、重现性好、所得产品产率高、纯度高、成本低、适合工业化生产等优点。
• [EN] PREPARATION OF TRIAZOLES BY ORGANOMETALLIC ADDITION TO KETONES AND INTERMEDIATES THEREFOR<br/>[FR] PREPARATION DE TRIAZOLES PAR ADDITION DE REACTIFS ORGANOMETALLIQUES A DES CETONES ET INTERMEDIAIRES PREVUS A CET EFFET
  申请人：PFIZER RESEARCH AND DEVELOPMENT COMPANY, N.V./S.A.

  公开号：WO1997006160A1

  公开（公告）日：1997-02-20

  (EN) The invention provides a process for the preparation of a compound of formula (I), or an acid addition or base salt thereof, wherein R is phenyl optionally substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from halo and trifluoromethyl; R1 is C1-C6 alkyl; and 'Het' is pyrimidinyl optionally substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halo, oxo, benzyl and benzyloxy, comprising reaction of a compound of formula (II), wherein R is as previously defined for a compound of formula (I), with a compound of formula (III), wherein R1 and 'Het' are as previously defined for a compound of the formula (I) and X is chloro, bromo or iodo, in the presence of zinc, iodine and/or a Lewis acid and an aprotic organic solvent: said process being optionally followed by conversion of the compound of the formula (I) to an acid addition or base salt thereof.(FR) L'invention porte sur un procédé de préparation d'un composé de formule (I), ou d'un sel d'addition d'acide ou de base de celui-ci, où R représente phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi halo et trifluorométhyle; R1 représente alkyle C1-C6; et 'Het' représente pyrimidinyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi alkyle C1-C4, alcoxy C1-C4, halo, oxo, benzyle et benzyloxy. Le procédé comprend également la mise en réaction d'un composé de formule (II), où R est comme défini ci-dessus pour un composé de formule (I), avec un composé de formule (III), où R1 et 'Het' sont comme défini ci-dessus pour un composé de formule (I), et X représente chloro, bromo ou iodo, en présence de zinc, d'iode et/ou d'un acide de Lewis et un solvant organique aprotique. Ledit procédé est éventuellement suivi par la conversion du composé de formule (I) en sel d'addition d'acide ou sel de base de celui-ci.

  本发明提供了一种制备公式（I）化合物或其酸加成物或碱盐的过程，其中R是苯基，可选地被1至3个取代基独立地选择自卤素和三氟甲基取代; R1是C1-C6烷基; 'Het'是嘧啶基，可选地被1至3个取代基独立地选择自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氧代和苄基和苄氧基，包括将公式（II）化合物与公式（III）化合物反应，其中R如上所述为公式（I）化合物的定义，R1和'Het'如上所述为公式（I）的定义，X是氯，溴或碘，在锌，碘和/或路易斯酸和无水有机溶剂的存在下：该过程可以随后将公式（I）化合物转化为其酸加成物或碱盐。