(2-氨基-4,5-二甲基-3-噻吩)(4-氯苯基)甲酮 | 50508-66-2

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩类
• 中文名称: (2-氨基-4,5-二甲基-3-噻吩)(4-氯苯基)甲酮
• 英文名称: (2-amino-4,5-dimethylthiophen-3-yl)(4-chlorophenyl)methanone
• 英文别名: (2-amino-4,5-dimethyl-3-thienyl)-(4-chlorophenyl)methanone；(2-amino-4,5-dimethylthiophen-3-yl)-(4-chlorophenyl)methanone
• CAS: 50508-66-2
• 化学式: C₁₃H₁₂ClNOS
• 分子量: 265.763
• InChiKey: FZCFEGHYRWGCEB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  435.4±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.303±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  71.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  存放于室温、干燥且密封的环境中。

制备方法与用途

应用

2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩可用作有机合成中间体和医药中间体，主要用于实验室研发过程及化工生产过程中。

制备

在室温（25℃）下，将0.56 g（17 mmol）硫加入到含有3 g（17 mmol）4-氯苯甲酰基乙腈、3.7 mL（34 mmol）2-丁酮及5.9 mL（68 mmol）吗啉的30 mL乙醇溶液中。将混合物加热至70℃，反应3.5小时后冷却至室温。然后倒入100 mL盐水中混匀，并用乙酸乙酯萃取三次（每次50 mL），合并有机层并用50 mL饱和食盐水洗涤一次。收集有机层，使用无水硫酸钠干燥，过滤后在减压下蒸除溶剂。将残余物进行柱层析，用石油醚-乙酸乙酯（20∶1）洗脱，得到4.3 g黄色固体，收率为92.2%，纯度经HPLC检测为99.5%。熔点：434～436℃；质谱分析：m/z 266.2［M+H］+，288.2［M+Na］+。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2-氨基-4,5-二甲基-3-噻吩)(4-氯苯基)甲酮 在 哌啶 、 Diphenyl phosphorochloridite 、 potassium tert-butylate 、 silica gel 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 17.25h， 生成 (S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  近红外激活 PROTAC 纳米笼用于可控靶蛋白降解和按需抗肿瘤治疗

  摘要：

  作为一种新型蛋白质敲除工具，蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）可以通过劫持 E3 泛素连接酶来诱导靶蛋白的有效降解。然而，PROTACs 无法控制的蛋白质破坏很容易在全身给药后引起“脱靶”毒性。在此，我们设计了光笼PROTAC（phoBET1）并将其加载到基于UCNP的介孔二氧化硅纳米粒子（UMSN）中，构建近红外光激活的PROTAC纳米笼（UMSNs@phoBET1）以实现可控的目标蛋白降解。在近红外光 (980 nm) 照射下，UMSNs@phoBET1 纳米笼可以被激活，通过受控模式释放活性 PROTAC，降解含溴结构域蛋白 4 (BRD4) 并诱导 MV-4-11 癌细胞凋亡。体内实验表明，UMSNs@phoBET1纳米笼能够响应肿瘤组织中的近红外光，实现BRD4降解并有效抑制肿瘤生长。这种近红外光激活PROTAC纳米平台弥补了目前短波长光控PROTAC的缺点，并为活体组织中PROTAC的精确调节提供了范例。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c00587
• 作为产物：
  描述：

  2,4'-二氯苯乙酮 在 吗啉 、 sulfur 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 (2-氨基-4,5-二甲基-3-噻吩)(4-氯苯基)甲酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] BROMODOMAIN-INHIBITING COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME FOR PREVENTING OR TREATING A CANCER
  [FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE BROMODOMAINE ET COMPOSITION PHARMACEUTIQUE LES COMPRENANT POUR PRÉVENIR OU TRAITER UN CANCER

  摘要：

  提供了一种具有溴结构域和额外末端结构域（BET）蛋白抑制活性的新化合物，以及包含该化合物的药物组合物，可用于预防或治疗癌前病变或癌症。

  公开号：

  WO2015156601A1

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF BROMODOMAIN-CONTAINING PROTEINS<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS POUR LA DÉGRADATION CIBLÉE DE PROTÉINES CONTENANT UN BROMODOMAINE
  申请人：ARVINAS INC

  公开号：WO2017030814A1

  公开（公告）日：2017-02-23

  The present invention relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of targeted ubiquitination, especially inhibitors of a variety of polypeptides and other proteins which are degraded and/or otherwise inhibited by bifunctional compounds according to the present invention. In particular, the present invention is directed to compounds, which contain on one end a VHL ligand which binds to the ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds a target protein such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of that protein. The present invention exhibits a broad range of pharmacological activities associated with compounds according to the present invention, consistent with the degradation/inhibition of targeted polypeptides.

  本发明涉及双功能化合物，其作为靶向泛素化的调节剂具有实用性，特别是根据本发明抑制各种多肽和其他蛋白质的化合物。具体而言，本发明涉及一端含有结合泛素连接酶的VHL配体，另一端含有结合靶蛋白的基团的化合物，使得靶蛋白靠近泛素连接酶以促使该蛋白的降解（和抑制）。根据本发明的化合物表现出与靶向多肽的降解/抑制一致的广泛的药理活性。
• [EN] METHODS AND COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF GENETIC DISEASE<br/>[FR] PROCÉDÉS ET COMPOSÉS POUR LE TRAITEMENT D'UNE MALADIE GÉNÉTIQUE
  申请人：DESIGN THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021158707A1

  公开（公告）日：2021-08-12

  The present disclosure relates to compounds and methods for modulating the expression of dmpk, and treating diseases and conditions in which dmpk plays an active role. The compound can be a transcription modulator molecule having a first terminus, a second terminus, and oligomeric backbone, wherein: a) the first terminus comprises a DNA-binding moiety capable of noncovalently binding to a nucleotide repeat sequence CAG or CTG; b) the second terminus comprises a protein-binding moiety binding to a regulatory molecule that modulates an expression of a gene comprising the nucleotide repeat sequence CAG or CTG; and c) the oligomeric backbone comprising a linker between the first terminus and the second terminus.

  本公开涉及化合物和方法，用于调节dmpk的表达，并治疗dmpk发挥积极作用的疾病和病况。该化合物可以是一种转录调节分子，具有第一末端、第二末端和寡聚骨架，其中：a）第一末端包括一种DNA结合基团，能够非共价结合到核苷酸重复序列CAG或CTG；b）第二末端包括结合到调节分子的蛋白结合基团，该调节分子调节包含核苷酸重复序列CAG或CTG的基因的表达；c）寡聚骨架包括连接第一末端和第二末端的连接物。
• Potent Dual BET/HDAC Inhibitors for Efficient Treatment of Pancreatic Cancer
  作者：Shipeng He、Guoqiang Dong、Yu Li、Shanchao Wu、Wei Wang、Chunquan Sheng

  DOI：10.1002/ange.201915896

  日期：2020.2.17

  of more effective therapy for the treatment of pancreatic cancer. Reported here is a new, effective therapeutic strategy and the design of small‐molecule inhibitors that simultaneously target bromodomain and extra‐terminal (BET) and histone deacetylase (HDAC), potentially serving as promising therapeutic agents for pancreatic cancer. A highly potent dual inhibitor (13 a) is identified to possess excellent

  摘要作为人类最具侵袭性和致死性的恶性肿瘤之一，预后极差，迫切需要更有效的治疗方法来治疗胰腺癌。这里报道了一种新的、有效的治疗策略和小分子抑制剂的设计，同时靶向溴结构域和额外末端（BET）和组蛋白脱乙酰酶（HDAC），有可能成为胰腺癌的有前途的治疗药物。一种高效的双重抑制剂（13 一个）被确定具有针对 BRD4 BD1（IC50=11n米）和 HDAC1（IC50=21n米）。值得注意的是，该化合物在体外和体内均表现出比 BET 抑制剂 (+)-JQ1 和 HDAC 抑制剂伏立诺他单独或联合使用更高的抗肿瘤效力，凸显了 BET/HDAC 双重抑制剂在更有效治疗胰腺癌方面的优势。癌症。
• ALLOSTERIC ENHANCERS OF THE A1 ADENOSINE RECEPTOR
  申请人：Baraldi Pier Giovanni

  公开号：US20090281145A1

  公开（公告）日：2009-11-12

  The present invention provides compounds of formula (I) wherein W, R 1 , R 5 and R 6 have a meaning as defined herein in the specification. The compounds of formula (I) are allosteric enhancers of the A 1 adenosine receptor and, thus, may be employed for the treatment of conditions mediated by the A 1 adenosine receptor. Accordingly, the compounds of formula (I) may be employed for treatment of pain, in particular, chronic pain such as neuropathic pain, and inflammatory pain, cardiac disease or disorder such as cardiac disarrhythmias, e.g., peroxysmal supraventricular tachycardia, angina, myocardial infarction and stroke, neurological disease or injury, sleep disorders, epilepsy and depression.

  本发明提供了式(I)的化合物 其中W，R1，R5和R6在本说明书中定义的含义。式(I)的化合物是A1腺苷受体的变构增强剂，因此可用于治疗由A1腺苷受体介导的疾病。因此，式(I)的化合物可用于治疗疼痛，特别是神经病性疼痛、炎症性疼痛、心脏疾病或紊乱，如心律失常，例如阵发性室上性心动过速，心绞痛，心肌梗死和中风，神经疾病或损伤，睡眠障碍，癫痫和抑郁症的治疗。
• Aptamer‐PROTAC Conjugates (APCs) for Tumor‐Specific Targeting in Breast Cancer
  作者：Shipeng He、Fei Gao、Junhui Ma、Haoqian Ma、Guoqiang Dong、Chunquan Sheng

  DOI：10.1002/anie.202107347

  日期：2021.10.18

  promising strategy for targeted protein degradation. However, the drug development using the heterobifunctional PROTAC molecules is generally limited by poor membrane permeability, low in vivo efficacy and indiscriminate distribution. Herein an aptamer-PROTAC conjugation approach was developed as a novel strategy to improve the tumor-specific targeting ability and in vivo antitumor potency of conventional

  蛋白质水解靶向嵌合体 (PROTACs) 的开发正在成为一种有前景的靶向蛋白质降解策略。然而，使用异双功能 PROTAC 分子的药物开发通常受到膜渗透性差、体内功效低和分布不均的限制。在本文中，适体-PROTAC 偶联方法被开发为一种新策略，以提高常规 PROTAC 的肿瘤特异性靶向能力和体内抗肿瘤效力。作为概念证明，第一个适体-PROTAC 偶联物 (APC) 是通过将靶向 BET 的 PROTAC经由可切割接头与核酸适体 AS1411 ( AS )偶联而设计的。与未修饰的 BET PROTAC 相比，设计的分子 ( APR) 在 MCF-7 异种移植模型中显示出改善的肿瘤靶向能力，导致体内 BET 降解和抗肿瘤效力增强，毒性降低。因此，APC策略可能为设计肿瘤特异性靶向PROTACs铺平道路，并在基于PROTAC的药物开发中具有广泛应用。