pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-[2-N-(tert-butoxycarbonyl)-(S)-alanylaminothiazol-4-yl]-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylate | 135790-89-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 英文名称: pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-[2-N-(tert-butoxycarbonyl)-(S)-alanylaminothiazol-4-yl]-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylate
• 英文别名: 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-methoxyimino-2-[2-[[(2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]amino]-1,3-thiazol-4-yl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate
• CAS: 135790-89-5
• 化学式: C₂₇H₃₆N₆O₁₀S₂
• 分子量: 668.749
• InChiKey: MDKSHRGUVULLRG-HNMBGWCFSA-N

物化性质

• 密度：
  1.46±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  45
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  258
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  14

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-[2-N-(tert-butoxycarbonyl)-(S)-alanylaminothiazol-4-yl]-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylate 在 盐酸 作用下， 以 甲酸 、 异丙醇 为溶剂， 反应 0.08h， 以92%的产率得到Ceftizoxime arapivoxil hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  AS-924, a Novel Orally Active Bifunctional Prodrug of Ceftizoxime. Synthesis and Relationship between Physicochemical Properties and Oral Absorption.

  摘要：

  头孢唑肟(CZX)是一种具有强效和广谱抗菌活性的非肠道给药头孢菌素。为了改善其口服吸收，我们合成了一系列单功能和双功能CZX前药。在兔子中，通过使用各种亲脂性基团对C-4位羧基进行酯化(单功能前药)，可以改善口服给药后CZX在尿液中的回收率，并且通过在C-7位噻二唑环上的氨基引入亲水性L-丙氨酸(双功能前药)，回收率进一步增加。最小二乘法分析表明，log P与尿液回收率之间存在良好的抛物线关系，分别对应单功能和双功能前药。AS-924是一种双功能前药，含有特戊酰氧甲基和L-丙氨酰基团，在合成的所有前药中，其在口服吸收方面的亲脂性和水溶性平衡最佳。

  DOI：

  10.1248/cpb.47.1081
• 作为产物：
  描述：

  特戊酸碘甲酯 在 4-二甲氨基吡啶 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 二环己胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-[2-N-(tert-butoxycarbonyl)-(S)-alanylaminothiazol-4-yl]-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  AS-924, a Novel Orally Active Bifunctional Prodrug of Ceftizoxime. Synthesis and Relationship between Physicochemical Properties and Oral Absorption.

  摘要：

  头孢唑肟(CZX)是一种具有强效和广谱抗菌活性的非肠道给药头孢菌素。为了改善其口服吸收，我们合成了一系列单功能和双功能CZX前药。在兔子中，通过使用各种亲脂性基团对C-4位羧基进行酯化(单功能前药)，可以改善口服给药后CZX在尿液中的回收率，并且通过在C-7位噻二唑环上的氨基引入亲水性L-丙氨酸(双功能前药)，回收率进一步增加。最小二乘法分析表明，log P与尿液回收率之间存在良好的抛物线关系，分别对应单功能和双功能前药。AS-924是一种双功能前药，含有特戊酰氧甲基和L-丙氨酰基团，在合成的所有前药中，其在口服吸收方面的亲脂性和水溶性平衡最佳。

  DOI：

  10.1248/cpb.47.1081

文献信息

• Cephalosporin compounds
  申请人：Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd.

  公开号：US05389625A1

  公开（公告）日：1995-02-14

  Cephalosporin compounds of the formula (I) ##STR1## wherein R.sup.1 is hydrogen atom or lower alkyl, and R.sup.2 is 1-alkanoyloxyalkyl or 1-alkoxycarbonyloxyalkyl, their pharmaceutically acceptable salts, methods for producing them, and pharmaceutical use thereof. The cephalosporin compounds and their salts are superior in absorption from digestive tract, and upon absorption from the digestive tract, show a wide range of antimicrobial activities in the body as hydrolysis products, and in addition, they have 10-400 times greater sweetness than sucrose. Thus, said compounds are useful as agents to be administered orally for the prophylaxis and treatment of bacterial infectious diseases.

  化合物式为（I）的头孢菌素化合物，其中R.sup.1是氢原子或较低的烷基，R.sup.2是1-烷酰氧基烷基或1-氧羰基氧基烷基，它们的药学上可接受的盐，制备方法及其药用。这些头孢菌素化合物及其盐在从消化道吸收方面具有优越性，并且在从消化道吸收后，作为水解产物在体内显示出广泛的抗微生物活性，并且此外，它们的甜度比蔗糖高10-400倍。因此，这些化合物可用作口服给药剂，用于预防和治疗细菌感染性疾病。
• Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1999, 47, 1081-1088
  作者：

  DOI：——

  日期：——
• AS-924, a Novel Orally Active Bifunctional Prodrug of Ceftizoxime. Synthesis and Relationship between Physicochemical Properties and Oral Absorption.
  作者：Masayasu KASAI、Satoru HATANO、Meiko KITAGAWA、Akihisa YOSHIMI、Ken-ichi NISHIMURA、Nobuhiro MORI、Atsushi SAKAI、Taisuke SUGIHARA

  DOI：10.1248/cpb.47.1081

  日期：——

  Ceftizoxime (CZX), a parenteral cephalosporin, has potent and broad antibacterial activity. To improve its oral absorption, we synthesized a series of monofunctional and bifunctional prodrugs of CZX. In rabbits, urinary recovery after oral administration of CZX was improved by esterification of the carboxyl group at the C-4 position with various lipophilic moieties (monofunctional prodrugs), and was further increased by introduciton of a hydrophilic L-alanine to the amino group on the thiazole ring at the C-7 position (bifuncional prodrugs). Least-squares analysis showed good parabolic correlatoins between log P and urinary recovery for monofunctional and bifunctional prodrugs, respectively. AS-924, a bifunctional prodrug with a pivaloyloxymethyl and L-alanyl moiety had the best balance of lipophilicity and water-solubility for oral absorption among the prodrugs synthesized.

  头孢唑肟(CZX)是一种具有强效和广谱抗菌活性的非肠道给药头孢菌素。为了改善其口服吸收，我们合成了一系列单功能和双功能CZX前药。在兔子中，通过使用各种亲脂性基团对C-4位羧基进行酯化(单功能前药)，可以改善口服给药后CZX在尿液中的回收率，并且通过在C-7位噻二唑环上的氨基引入亲水性L-丙氨酸(双功能前药)，回收率进一步增加。最小二乘法分析表明，log P与尿液回收率之间存在良好的抛物线关系，分别对应单功能和双功能前药。AS-924是一种双功能前药，含有特戊酰氧甲基和L-丙氨酰基团，在合成的所有前药中，其在口服吸收方面的亲脂性和水溶性平衡最佳。