(4-氯-7-氧代-3H-喹唑啉-6-基)2,2-二甲基丙酸酯 | 1145671-38-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: (4-氯-7-氧代-3H-喹唑啉-6-基)2,2-二甲基丙酸酯
• 英文名称: 4-chloro-7-hydroxyquinazolin-6-yl pivalate
• 英文别名: (4-chloro-7-hydroxyquinazolin-6-yl) 2,2-dimethylpropanoate
• CAS: 1145671-38-0
• 化学式: C₁₃H₁₃ClN₂O₃
• 分子量: 280.711
• InChiKey: QHCBJLQPMHZHEY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  421.5±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.352±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  72.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4-氯-7-氧代-3H-喹唑啉-6-基)2,2-二甲基丙酸酯 在 盐酸 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 三苯基膦 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 4-((3,4-dichloro-2-fluorophenyl)amino)-7-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)quinazolin-6-yl pivalate
  参考文献：
  名称：

  用于治疗 EGFR 和 HER2 外显子 20 内插入突变的新化合物的结构优化和发现

  摘要：

  在过去的几十年中，非小细胞肺癌 (NSCLC) 中具有最活跃 EGFR 突变的患者已从 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 中显着获益。然而，少数具有 EGFR 和 HER2 外显子 20 突变的患者天生对治疗有抵抗力。最近发现并证明了几种分子 TKI（例如 TAK788 和 Poziotinib）是针对最普遍的 HER2 或 EGFR 外显子 20 突变的有效抑制剂。然而，低临床效率和不确定的不良反应表明仍然需要开发有效的治疗方法。在目前的工作中，我们设计了几种混合化合物，从激酶结构的 3D 建模中学习。发现一种先导化合物（化合物56 ）是具有 IC 50的最有效化合物对 EGFR D770-N771 ins NPG 的 0.027 nM 值和降低与 hERG 蛋白的结合亲和力。体外和体内生物学结果表明，化合物56具有良好的口服生物利用度，能够显着抑制具有多种 HER2 外显子 20

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2023.117202
• 作为产物：
  描述：

  4-氯喹唑啉-6,7-二醇 在 氨 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 8.5h， 生成 (4-氯-7-氧代-3H-喹唑啉-6-基)2,2-二甲基丙酸酯
  参考文献：
  名称：

  一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用

  摘要：

  本发明公开了一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。该喹唑啉衍生物的结构如下所示。上述喹唑啉衍生物或其溶剂合物、可药用盐可用于制备治疗和/或预防癌症的药物。其相比于现有药物对EGFR具有更强的抑制活性，且具有较安全的心脏毒性。在临床前的动物荷瘤模型上的评价的结果显示，该化合物在实验动物模型上具有很好的耐受性，相对于阳性药物来说，对包括肺癌在内的多种肿瘤显示出更强效的抑制作用。

  公开号：

  CN114516862A

文献信息

• The Design, Synthesis and Preliminary Pharmacokinetic Evaluation of <i>d3</i>-Poziotinib Hydrochloride
  作者：Shuchao Ma、Linan Wang、Ben Ouyang、Xinfa Bai、Qinglin Ji、Lei Yao

  DOI：10.1248/bpb.b19-00153

  日期：2019.6.1

  To establish a synthetic route to d3-poziotinib hydrochloride. Treatment of 4-chloro-7-hydroxyquinazolin-6-yl pivalate (1) with d3-methyliodide afforded the etherization product, which reacted with 3,4-dichloro-2-fluoroaniline to generate the key intermediate d3-4-(3,4-dichloro-2-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yl pivalate (3). Followed the de-protection reaction, the nucleophilic substitution (SN2) reaction with tert-butyl 4-(tosyloxy)piperidine-1-carboxylate (TSP), and the de-protection reaction of t-butoxycarbonyl (Boc) group, and the amide formation reaction with acrylyl chloride, d3-poziotinib was obtained, which was converted to hydrochloride salt by treatment with concentrated hydrochloric acid (HCl). Starting from a known compound 4-chloro-7-hydroxyquinazolin-6-yl pivalate (1), after 7 steps transformation, d3-poziotinib hydrochloride was obtained with a total yield of 9.02%. The structure of d3-poziotinib hydrochloride was confirmed by 1H-NMR, 13C-NMR, and high resolution (HR)-MS. Meanwhile, the in vitro microsomal stability experiment showed that d3-poziotinib had a longer half time (t1/2 = 4.6 h) than poziotinib (t1/2 = 3.5 h).

  建立了d3-poziotinib盐酸盐的合成路线。将4-氯-7-羟基喹唑啉-6-基戊酸酯（1）与d3-碘甲烷处理，得到醚化产物，随后与3,4-二氯-2-氟苯胺反应，生成关键中间体d3-4-(3,4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基戊酸酯（3）。接着进行了去保护反应，与特丁基4-(对甲苯磺酰氧)哌啶-1-羧酸盐（TSP）的亲核取代（SN2）反应，以及t-丁氧羰基（Boc）基团的去保护反应，最后与丙烯酰氯反应形成酰胺，最终得到d3-poziotinib，该化合物通过浓盐酸（HCl）处理转化为盐酸盐。从已知化合物4-氯-7-羟基喹唑啉-6-基戊酸酯（1）出发，经过7步转化，获得d3-poziotinib盐酸盐，总体产率为9.02%。d3-poziotinib盐酸盐的结构通过1H-NMR、13C-NMR和高分辨率质谱（HR-MS）确认。同时，体外微粒体稳定性实验表明，d3-poziotinib的半衰期（t1/2 = 4.6 h）长于poziotinib（t1/2 = 3.5 h）。
• Pharmaceutical Compounds Targeted by MIF Affinity-Tethered Moieties
  申请人：RJS Biologics LLC

  公开号：US20150352217A1

  公开（公告）日：2015-12-10

  There is disclosed a compound, a pharmaceutical composition and a method of treatment using a pharmaceutical composition comprising a tethering moiety that is capable of binding to a macrophage migration inhibitory factor (MIF) polypeptide, optionally linked to a linker moiety and further covalently bound to a drug moiety or imaging agent. More specifically, there is disclosed a genus of affinity-tethering moieties covalently bound to a drug moiety or imaging agent either directly or optionally via a linker moiety to covalently link the tethering moiety to a drug moiety. Without being bound by theory, the disclosed pharmaceutical compounds are targeted to cancer cells or immune cells via an affinity-tethering moiety that hitch-hikes to or into its target cell while bound to endogenous MIF.

  本发明涉及一种化合物、一种药物组合物和使用药物组合物的治疗方法，其中药物组合物包括一种可结合到巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）多肽的系留基，可选地与连接基团连接，并进一步共价结合到药物基团或成像剂上。更具体地，本发明涉及一类亲和系留基，它们与药物基团或成像剂直接或可选地通过连接基团共价结合，以共价连接系留基和药物基团。本发明所披露的药物化合物通过亲和系留基定向靶向癌细胞或免疫细胞，系留基通过与内源性MIF结合，搭便车到达或进入其靶细胞。
• 喹唑啉衍生物及其制备方法和应用
  申请人：李明

  公开号：CN114560852A

  公开（公告）日：2022-05-31

  本发明公开了喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。该喹唑啉衍生物的结构如下所示。上述喹唑啉衍生物或其溶剂合物、可药用盐可用于制备治疗和/或预防癌症的药物。其相比于现有药物对EGFR具有更强的抑制活性，无心脏毒性风险。在临床前的动物荷瘤模型上的评价的结果显示，该化合物在实验动物模型上具有很好的耐受性，相对于阳性药物来说，对包括肺癌在内的多种肿瘤显示出更强效的抑制作用。
• Three-point variation of a gefinitib quinazoline core
  作者：Craig S. Harris、Laurent F. Hennequin、Olivier Willerval

  DOI：10.1016/j.tetlet.2009.01.099

  日期：2009.4

  A versatile four-step process describing the controlled systematic variation of a key quinazoline core from one intermediate is highlighted. (C) 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOUNDS TARGETED BY MIF AFFINITY-TETHERED MOIETIES<br/>[FR] COMPOSÉS PHARMACEUTIQUES CIBLÉS PAR DES FRACTIONS SE FIXANT PAR AFFINITÉ À UN MIF
  申请人：RJS BIOLOG LLC

  公开号：WO2014200872A9

  公开（公告）日：2015-02-05