6-hydroxymethyl-7,8-dihydro-pterin pyrophosphate | 3545-84-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 蝶啶及其衍生物
• 英文名称: 6-hydroxymethyl-7,8-dihydro-pterin pyrophosphate
• 英文别名: 2-Amino-4-hydroxy-6-pyrophosphoryl-methylpteridine；(2-amino-4-oxo-7,8-dihydro-3H-pteridin-6-yl)methyl phosphono hydrogen phosphate
• CAS: 3545-84-4
• 化学式: C₇H₁₁N₅O₈P₂
• 分子量: 355.141
• InChiKey: FCQGJGLSOWZZON-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -4.2
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  205
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 海关编码：
  2933990090

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-hydroxymethyl-7,8-dihydro-pterin pyrophosphate 在 dihydropteroate synthase 、 2-巯基乙醇 、 还原型辅酶II(NADPH)四钠盐 、 sodium chloride 、 dihydrofolate reductase from Escherichia coli 作用下， 以 aq. phosphate buffer 为溶剂， 生成 (6S)-tetrahydrofolic acid
  参考文献：
  名称：

  同位素标记叶酸的化学酶组装

  摘要：

  含蝶呤的天然产物在生命中具有多种功能，但目前尚无有效且简便的体外合成方案。在这里，我们报告了一种化学酶促 14 步、一锅合成，可用于从葡萄糖、鸟嘌呤和对氨基苯甲酰-l-谷氨酸生成 13C 和 15N 标记的二氢叶酸 (H2F)。这种合成与以前的 H2F 生产方法相比，每一步的平均产率都超过 91%，并且只需要一个纯化步骤。一锅反应的使用使我们能够克服合成过程中各个步骤的潜在问题。标记二氢叶酸的可用性允许测量由药物靶标二氢叶酸还原酶催化的反应的重原子同位素效应，并确定 H2F 的 N5 质子化和氢化物转移到 C6 以逐步机制发生。这种化学酶促蝶呤合成可用于高效生产其他叶酸和一系列其他天然化合物，可用于营养、医学和细胞生物学研究。

  DOI：

  10.1021/jacs.7b06358
• 作为产物：
  描述：

  7,8-二氢-D-新蝶呤 在 6-hydroxymethyl 7,8-dihydropterin pyrophosphokinase 、 dihydroneopterin aldolase 、 5’-三磷酸腺苷 作用下， 以 aq. buffer 为溶剂， 生成 6-hydroxymethyl-7,8-dihydro-pterin pyrophosphate
  参考文献：
  名称：

  同位素标记叶酸的化学酶组装

  摘要：

  含蝶呤的天然产物在生命中具有多种功能，但目前尚无有效且简便的体外合成方案。在这里，我们报告了一种化学酶促 14 步、一锅合成，可用于从葡萄糖、鸟嘌呤和对氨基苯甲酰-l-谷氨酸生成 13C 和 15N 标记的二氢叶酸 (H2F)。这种合成与以前的 H2F 生产方法相比，每一步的平均产率都超过 91%，并且只需要一个纯化步骤。一锅反应的使用使我们能够克服合成过程中各个步骤的潜在问题。标记二氢叶酸的可用性允许测量由药物靶标二氢叶酸还原酶催化的反应的重原子同位素效应，并确定 H2F 的 N5 质子化和氢化物转移到 C6 以逐步机制发生。这种化学酶促蝶呤合成可用于高效生产其他叶酸和一系列其他天然化合物，可用于营养、医学和细胞生物学研究。

  DOI：

  10.1021/jacs.7b06358

文献信息

• Binding Pocket Alterations in Dihydrofolate Synthase Confer Resistance to <i>para</i> -Aminosalicylic Acid in Clinical Isolates of Mycobacterium tuberculosis
  作者：Fei Zhao、Xu-De Wang、Luke N. Erber、Ming Luo、Ai-zhen Guo、Shan-shan Yang、Jing Gu、Breanna J. Turman、Yun-rong Gao、Dong-fang Li、Zong-qiang Cui、Zhi-ping Zhang、Li-jun Bi、Anthony D. Baughn、Xian-En Zhang、Jiao-Yu Deng

  DOI：10.1128/aac.01775-13

  日期：2014.3

  The mechanistic basis for the resistance of Mycobacterium tuberculosis to para -aminosalicylic acid (PAS), an important agent in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis, has yet to be fully defined. As a substrate analog of the folate precursor para -aminobenzoic acid, PAS is ultimately bioactivated to hydroxy dihydrofolate, which inhibits dihydrofolate reductase and disrupts the operation of folate-dependent metabolic pathways. As a result, the mutation of dihydrofolate synthase, an enzyme needed for the bioactivation of PAS, causes PAS resistance in M. tuberculosis strain H37Rv. Here, we demonstrate that various missense mutations within the coding sequence of the dihydropteroate (H ₂ Pte) binding pocket of dihydrofolate synthase (FolC) confer PAS resistance in laboratory isolates of M. tuberculosis and Mycobacterium bovis . From a panel of 85 multidrug-resistant M. tuberculosis clinical isolates, 5 were found to harbor mutations in the folC gene within the H ₂ Pte binding pocket, resulting in PAS resistance. While these alterations in the H ₂ Pte binding pocket resulted in reduced dihydrofolate synthase activity, they also abolished the bioactivation of hydroxy dihydropteroate to hydroxy dihydrofolate. Consistent with this model for abolished bioactivation, the introduction of a wild-type copy of folC fully restored PAS susceptibility in folC mutant strains. Confirmation of this novel PAS resistance mechanism will be beneficial for the development of molecular method-based diagnostics for M. tuberculosis clinical isolates and for further defining the mode of action of this important tuberculosis drug.

  摘要 结核分枝杆菌耐药性的机理基础 结核分枝杆菌 对 对氨基水杨酸（PAS -对氨基水杨酸（PAS）产生耐药性的机理基础尚未完全明确，而对氨基水杨酸是治疗耐多药结核病的一种重要药物。作为叶酸前体的底物类似物 对 -作为叶酸前体对氨基苯甲酸的底物类似物，PAS 最终会被生物活化为羟基二氢叶酸，从而抑制二氢叶酸还原酶，破坏叶酸依赖性代谢途径的运行。因此，PAS 的生物活化所需的二氢叶酸合成酶发生突变，会导致结核杆菌对 PAS 产生抗药性。 结核杆菌 菌株 H37Rv 对 PAS 的耐药性。在这里，我们证明了二氢叶酸（H 2 Pte）结合口袋中的各种错义突变使实验室分离的结核杆菌对 PAS 产生抗性。 结核杆菌 和 牛分枝杆菌 .从一组 85 个耐多药 结核分枝杆菌 临床分离株中，发现有 5 株的 folC 基因突变。 2 Pte 结合袋中的 folC 基因发生突变，导致对 PAS 产生抗药性。虽然这些 H 2 Pte 结合袋中的这些改变导致二氢叶酸合成酶活性降低，同时也取消了将羟基二氢蝶酸转化为羟基二氢叶酸的生物活化作用。与废除生物活化的这一模式相一致，引入一个野生型拷贝的 folC 完全恢复了 folC 突变株对 PAS 的敏感性。这种新型 PAS 抗性机理的确认将有助于开发基于分子方法的结核杆菌诊断方法。 结核杆菌 临床分离株的基于分子方法的诊断，并进一步确定这种重要结核病药物的作用模式。
• Binding Isotope Effects for <i>para</i>-Aminobenzoic Acid with Dihydropteroate Synthase from <i>Staphylococcus aureus</i> and <i>Plasmodium falciparum</i>
  作者：Christopher F. Stratton、Hilda A. Namanja-Magliano、Scott A. Cameron、Vern L. Schramm

  DOI：10.1021/acschembio.5b00490

  日期：2015.10.16

  we show that para-aminobenzoic acid occupies a more sterically constrained vibrational environment when bound to dihydropteroate synthase from P. falciparum relative to that of S. aureus. Deletion of a nonhomologous, parasite-specific insert from the plasmodial dihydropteroate synthase abrogated the binding of para-aminobenzoic acid. The loop specific to P. falciparum is important for effective substrate

  二氢蝶酸合酶是叶酸生物合成中的关键酶，也是磺酰胺类抗菌剂的靶标。平衡结合同位素效应和密度泛函理论计算表明，金黄色葡萄球菌和恶性疟原虫的二氢叶酸合酶上对氨基苯甲酸的底物结合位点呈现出不同的化学环境。具体来说，我们表明，相对于金黄色葡萄球菌，对氨基苯甲酸在与恶性疟原虫的二氢蝶酸合酶结合时占据更空间受限的振动环境。从疟原虫二氢蝶酸合酶中删除非同源的寄生虫特异性插入片段会消除对氨基苯甲酸的结合。恶性疟原虫特异性的环对于有效的底物结合很重要，因此在调节底物结合位点的化学环境中发挥作用。
• Inhibition of recombinant Pneumocystis carinii dihydropteroate synthetase by sulfa drugs
  作者：Y L Hong、P A Hossler、D H Calhoun、S R Meshnick

  DOI：10.1128/aac.39.8.1756

  日期：1995.8

  Forty-four sulfa drugs were screened against crude preparations of recombinant Pneumocystis carinii dihydropteroate synthetase. The apparent Michaelis-Menten constants (Km) for p-aminobenzoic acid and 7,8-dihydro-6-hydroxymethylpterin pyrophosphate were 0.34 +/- 0.02 and 2.50 +/- 0.71 microM, respectively. Several sulfa drugs, including sulfathiazole, sulfachlorpyridazine, sulfamethoxypyridazine, and sulfathiourea, inhibited dihydropteroate synthetase approximately as well as sulfamethoxazole, as determined by the concentrations which cause 50% inhibition and/or by Ki. For all sulfones and sulfonamides tested, unsubstituted p-amino groups were necessary for activity, and sulfonamides containing an N1-heterocyclic substituent were found to be the most effective inhibitors. Folate biosynthesis in isolated intact P. carinii was approximately equally sensitive to inhibition by sulfamethoxazole, sulfachlorpyridazine, sulfamethoxypyridazine, sulfisoxazole, and sulfathiazole. Two of these drugs, sulfamethoxypyridazine and sulfisoxazole, are known to be less toxic than sulfamethoxazole and should be further evaluated for the treatment of P. carinii pneumonia.

  针对重组卡氏肺囊虫二氢蝶酸合成酶的粗制剂筛选了 44 种磺胺类药物。对氨基苯甲酸和 7,8-二氢-6-羟甲基蝶呤焦磷酸的表观迈克尔斯-门顿常数（Km）分别为 0.34 +/- 0.02 微摩尔和 2.50 +/- 0.71 微摩尔。几种磺胺类药物，包括磺胺噻唑、磺胺氯哒嗪、磺胺甲氧哒嗪和磺胺硫脲，对二氢蝶呤合成酶的抑制作用与磺胺甲噁唑差不多。在测试的所有砜类和磺酰胺类化合物中，未取代的对氨基是活性的必要条件，而含有 N1-杂环取代基的磺酰胺类化合物是最有效的抑制剂。在分离的完整卡氏痢疾杆菌中，叶酸的生物合成对磺胺甲噁唑、磺胺氯哒嗪、磺胺甲氧哒嗪、磺胺异噁唑和磺胺噻唑的抑制作用大致相同。已知其中两种药物（磺胺甲氧哒嗪和磺胺异噁唑）的毒性低于磺胺甲噁唑，因此应进一步评估其治疗卡氏脓疱病肺炎的效果。
• Method for screening antimycotic substances using essential genes from c.albicans, and said genes
  申请人：HOECHST MARION ROUSSEL

  公开号：EP0999284A1

  公开（公告）日：2000-05-10

  The present invention concerns a method for the screening of antimycotic substances wherein an essential gene from mycetes or a functionally similar mycete gene, or the corresponding encoded protein, is used as target and wherein the essential gene is selected from the group consisting of CaNL256, CaBR102 and CaIR012. The invention also concerns these genes and plasmids containing same.

  本发明涉及一种筛选抗真菌物质的方法，该方法以真菌的重要基因或功能相似的真菌基因或相应的编码蛋白为靶标，重要基因选自 CaNL256、CaBR102 和 CaIR012 所组成的组。 本发明还涉及这些基因和含有这些基因的质粒。
• Production of bioavailable folic acid
  申请人：Stichting Top-Instituut Voedselwetenschappen

  公开号：EP1262541A1

  公开（公告）日：2002-12-04

  The invention provides a process of producing bio-available folate, i.e. folic acid having an increased proportion of monoglutamyl folate and a decreased proportion of polyglutamyl folate, by culturing micro-organisms containing an active heterologous or homologous polyglutamyl hydrolase activity or containing increased activities of folate biosynthesis enzymes. The genes encoding the polyglutamyl hydrolase and the folate biosynthesis enzymes may be of various origin, e.g. from rodents or other mammals including man. Also provided is a foodstuff, especially a dairy product containing such monoglutamyl folate-producing micro-organisms.

  本发明提供了一种生产生物可利用叶酸的工艺，即通过培养含有活性异源或同源多谷氨酰水解酶活性或含有活性增加的叶酸生物合成酶的微生物，生产单谷氨酰叶酸比例增加而多谷氨酰叶酸比例减少的叶酸。编码多谷氨酰水解酶和叶酸生物合成酶的基因可以来自不同的来源，例如来自啮齿动物或包括人类在内的其他哺乳动物。此外，还提供了一种食品，特别是含有这种产生单谷氨酰叶酸的微生物的乳制品。