二氢多奈哌齐 | 120012-04-6

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: 二氢多奈哌齐
• 中文别名: 盐酸多奈哌齐二氢杂质；多奈哌齐杂质3
• 英文名称: 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanol)-2-yl]methylpiperidine
• 英文别名: Dihydro Donepezil；2-[(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol
• CAS: 120012-04-6
• 化学式: C₂₄H₃₁NO₃
• 分子量: 381.515
• InChiKey: UGTUAFCYSWJIHS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  142-145°C
• 沸点：
  520.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.145±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿、甲醇（轻微、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  41.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，需密封保存并在干燥处存放。

制备方法与用途

应用

盐酸多奈哌齐二氢杂质即CN201711290480报道的盐酸多奈哌齐杂质10。目前，专利CN104892489报道了杂质6、7、8的定向合成方法，并在此基础上可以进一步苄基化合成杂质10。

概述

盐酸多奈哌齐是一种长效的阿尔茨海默病（AD）对症治疗药物。它属于第二代胆碱酯酶(ChE)抑制剂，通过可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶（AchE）引起的乙酰胆酰水解，增加受体部位的乙酰胆碱含量。盐酸多奈哌齐对AchE的选择亲和力比对丁酰胆碱酯酶（BchE）强1250倍，能明显抑制脑组织中的ChE，但对心脏（心肌）、小肠（平滑肌）无作用，可能对胸部组织（横纹肌）有一定作用；对中枢神经毒性比他克林小。因此，盐酸多奈哌齐的研究具有广阔前景。

生物活性

Dihydro Donepezil (Dihydro E2020) 是 Donepezil 的代谢产物。Donepezil 是一种有效的特异性 AChE 抑制剂，其对 bAChE 和 hAChE 的 IC50 分别为 8.12 nM 和 11.6 nM。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  二氢多奈哌齐 在 叔丁基过氧化氢 、 四丁基溴化铵 作用下， 以 癸烷 、 苯 为溶剂， 反应 24.0h， 以85%的产率得到多萘哌齐碱
  参考文献：
  名称：

  四正丁基溴化铵：温和条件下酒精氧化的一种简单而有效的有机催化剂

  摘要：

  首次鉴定出一种简单而有效的有机催化体系，该体系以5 mol％的四正丁基溴化铵（TBAB）为催化剂。该有机催化体系可与多种具有各种催化反应性基团的苄基/烯丙基醇相容。此外，它对仲苄醇的选择性优于脂族醇，对4-（1-羟乙基）苄醇的伯苄醇位具有良好的选择性。因此，与该TBAB有机催化体系相关的反应条件的简单，高效，选择性和温和的特征表明其在合成化学中的广泛应用的潜力。

  DOI：

  10.1002/adsc.201400100
• 作为产物：
  描述：

  1-苄基-4-哌啶甲醛 在 甲酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 potassium iodide 、 calcium chloride 作用下， 以 乙醇 、 水 、 丙酮 、 甲苯 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 二氢多奈哌齐
  参考文献：
  名称：

  一种盐酸多奈哌齐的合成方法

  摘要：

  本发明属于医药技术领域，公开了一种盐酸多奈哌齐的合成方法。以5，6‑二甲氧基‑1‑茚酮和4‑吡啶甲醛为起始原料，采用混合催化剂生成中间体I，采用氢源试剂代替氢气进行催化转移氢化反应，最后与氯化苄反应并成盐得到盐酸多奈哌齐。本发明所用催化剂通过过滤即可全部除去，后处理简单，反应条件温和，且解决了现有技术中氢气还原的选择性问题，收率和纯度均较高，适合工业化生产。

  公开号：

  CN111100062A

文献信息

• Synthesis and Structure-Activity Relationships of Acetylcholinesterase Inhibitors: 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-oxoindan-2-yl)methyl]piperidine Hydrochloride and Related Compounds
  作者：Hachiro Sugimoto、Youichi Iimura、Yoshiharu Yamanishi、Kiyomi Yamatsu

  DOI：10.1021/jm00024a009

  日期：1995.11

  (anti-AChE) inhibitors such as 1-benzyl-4-[2-(N-benzoylamino)ethyl]piperidine (1), we reported that its rigid analogue, 1-benzyl-4-(2-isoindolin-2-ylethyl)piperidine (5), had more potent activity. We have extended the structure-activity relationship (SAR) study for the rigid analogue and found that the 2-isoindoline moiety in compound 5 can be replaced with a indanone moiety (8) without a major loss

  在发现了一系列新的抗乙酰胆碱酯酶（抗AChE）抑制剂如1-苄基-4- [2-（N-苯甲酰氨基）乙基]哌啶（1）之后，我们报道了其刚性类似物1-苄基-4-（2-异吲哚啉-2-基乙基）哌啶（5）具有更强的活性。我们扩展了对刚性类似物的结构-活性关系（SAR）研究，发现化合物5中的2-异吲哚啉部分可被茚满酮部分（8）取代，而效力没有重大损失。在茚满酮衍生物中，发现1-苄基-4-[（5,6-二甲氧基-1-氧代茚满-2-基）甲基]哌啶（13e）（E2020）（IC50 = 5.7 nM）是最丰富的衍生物之一。有效的抗AChE抑制剂。化合物13e对AChE的选择性亲和力比对丁酰胆碱酯酶大1250倍。体内研究表明，在5 mg / kg（po）的剂量下13e具有比毒扁豆碱更长的作用持续时间，并且在大鼠大脑皮层中乙酰胆碱含量显着增加。我们报告的合成，SAR和拟议的假设绑定网站的13e（E2020）。
• Cyclic amine compounds with activity against acetylcholinesterase
  申请人：Eisai Co., Ltd.

  公开号：US04895841A1

  公开（公告）日：1990-01-23

  A cyclic amine compound is defined by the formula: ##STR1## in which J is indanyl, indanonyl, indenyl, indenonyl, indanedionyl, tetralonyl, benzosuberonyl, indanolyl or a divalent group thereof, K is phenyl, an arylalkyl or cynnamyl, B is --(CHR22)r--, R22 being H or methyl, --CO--(CHR22)r--, .dbd.(CH--CH.dbd.CH)b--, .dbd.CH--(CH2)c-- or .dbd.(CH--CH)d.dbd. and the ring including T and Q is piperidine. The compound is useful to treat senile dementia.

  一种环状胺化合物的定义式为：##STR1## 其中J为茚基、茚酰基、茚烯基、茚酰亚基、茚二酮基、四酰基基、苯并戊二酰基、茚醇基或其二价基团，K为苯基、芳基烷基或肉桂基，B为--(CHR22)r--，其中R22为H或甲基，--CO--(CHR22)r--，.dbd.(CH--CH.dbd.CH)b--，.dbd.CH--(CH2)c--或.dbd.(CH--CH)d.dbd.，并且包括T和Q的环为哌啶。该化合物可用于治疗老年性痴呆症。
• Piperidine and piperazine compounds for use in the treatment of Alzheimer
  申请人：Eisai Co., Ltd.

  公开号：EP1116716A1

  公开（公告）日：2001-07-18

  A cyclic amine compound or a salt thereof is defined by the formula: in which J is (a) an optionally substituted group selected from (1) phenyl, (2) pyridyl, (3) pyrazyl, (4) quinolyl, (5) cyclohexyl, (6) quinoxalyl and (7) furyl; (b) a monovalent or divalent group, in which the phenyl may have a substituent(s) selected from the group consisting of (1) indanyl, (2) indanonyl, (3) indenyl, (4) indenonyl, (5) indanedionyl, (6) tetralonyl, (7) benzosuberonyl, (8) indanolyl and (9) C6H5-CO-CH(CH3)-; (c) a monovalent group derived from a cyclic amide compound; (d) a lower alkyl; or (e) a group of R21-CH=CH- in which R21 is hydrogen or a lower alkoxycarbonyl; B is a bridging group; T is a nitrogen; Q is nitrogen, carbon or >N→0; q is an integer of 1 to 3; K is hydrogen, an optionally substituted phenyl group, an arylalkyl in which the phenyl may have a substituent, cynnamyl, a lower alkyl, pyridylmethyl, a cycloalkylalkyl, adamantanemethyl, furylmethyl, a cycloalkyl, a lower alkoxycarbonyl or an acyl; and ----¯ shows a single bond or a double bond. The compound is useful for the preparation of pharmaceutical compositions and for medicaments effective against senile dementia.

  一个环状胺化合物或其盐的定义公式为：其中J是(a) 选择自(1) 苯基，(2) 吡啶基，(3) 吡唑基，(4) 喹啉基，(5) 环己基，(6) 喹噁啉基和(7) 呋喃基的可选取代基；(b) 一价或二价基团，其中苯基可以具有选自(1) 吲哚基，(2) 吲哚基丙烷基，(3) 茚基，(4) 茚基丙烷基，(5) 吲哚二酮基，(6) 四酮基，(7) 苯并戊二酰基，(8) 吲哚醇基和(9) C6H5-CO-CH(CH3)-的取代基；(c) 源自环状酰胺化合物的一价基团；(d) 较低的烷基；或(e) R21-CH=CH-中R21是氢或较低的烷氧羰基的基团；B是桥接基团；T是氮；Q是氮、碳或>N→0；q是1到3的整数；K是氢、可选取代苯基、芳基烷基，其中苯基可以具有取代基，肉桂酸基，较低的烷基，吡啶甲基，环状烷基烷基，金刚烷基甲基，呋喃基甲基，环状烷基，较低的烷氧羰基或酰基；而----¯表示单键或双键。该化合物用于制备药物组合物和用于治疗老年痴呆症的药物。
• Crystalline Form of Donepezil Hydrochloride
  申请人：Mathad Vijayavitthal Thippannachar

  公开号：US20080114173A1

  公开（公告）日：2008-05-15

  A process for preparing crystalline form I of donepezil hydrochloride comprises: a) condensing 5,6-dimethoxy-2-piperidin-4-yl-methyl-indan-1-one with benzyl bromide and reacting a condensation product with hydrobromic acid to form donepezil hydrobromide; and b) hydrolyzing donepezil hydrobromide, followed by reacting with aqueous hydrochloric acid.

  制备多奈哌齐盐酸盐的I型晶体的方法包括：a)将5,6-二甲氧基-2-哌啶基-4-甲基-茚-1-酮与苄溴化物缩合，然后用氢溴酸反应生成多奈哌齐溴化物；b)水解多奈哌齐溴化物，然后与水溶盐酸反应。
• Impurities of Donepezil
  申请人：Krizmanic Irena

  公开号：US20090298879A1

  公开（公告）日：2009-12-03

  The present invention relates to impurities of donepezil, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which may be produced during synthesis and storage of donepezil, or a pharmaceutically-acceptable salt thereof, and to methods of identifying such impurities. The invention also relates to the use of these impurities in analytical techniques and to product that contain certain low levels of these impurities in particular the following impurities are disclosed: formula (I) and formula (II).

  本发明涉及多奈哌齐的杂质或其药学上可接受的盐，在多奈哌齐或其药学上可接受的盐的合成和储存过程中可能产生，以及识别这些杂质的方法。本发明还涉及在分析技术中使用这些杂质以及包含特定低水平这些杂质的产品，特别是披露以下杂质：式（I）和式（II）。